+Gonzalo Alvear+
En esta entrada presentamos varios artículos en relación a la asociación del asma y la COVID-19, incluyendo potenciales roles de los corticoides inhalados, relación entre la inflamación tipo 2 y el SARS-CoV-2, recomendaciones sobre la terapia en los asmáticos y susceptibilidad y mortalidad de la COVID-19 en el asma.
Chest 2020;doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.05.551
Este artículo resume la posición de la Sociedad Torácica Canadiense sobre el manejo del asma durante la pandemia de la COVID-19.
¿Tienen los asmáticos mayor riesgo de adquirir la infección por SARS-CoV-2?
No. La mayoría de los estudios hasta la fecha sugieren que los asmáticos no tienen mayor riesgo de adquirir la COVID-19 que la población general. En los estudios más grandes publicados hasta la fecha, con 44.672 pacientes en China y 5.700 pacientes en EEUU, la prevalencia de asma en la población con COVID-19 fue más baja o aproximadamente igual a la de la población general.
¿Tienen los pacientes asmáticos riesgo de tener exacerbaciones gatilladas por el SARS-CoV-2?
Probablemente, pero no hay evidencias directas. Las infecciones virales del tracto respiratorio son causa común de exacerbaciones del asma y los coronavirus no pandémicos se han asociado con exacerbaciones en el asma.
¿Es el asma una condición médica crónica que se asocia con mayor riesgo de enfermedad severa o muerte por COVID-19?
Posiblemente, aunque no hay evidencia para contestar esta pregunta. El asma no se ha identificado como un factor de riesgo independiente de tener enfermedad más severa o morir. En cuanto al riesgo de morir por COVID-19, en Centro Chino de Control y Prevención de Enfermedades reportó una mayor tasa de letalidad que el promedio en pacientes con “enfermedad respiratoria crónica”, pero no evaluó al asma con no factor de riesgo independiente.
¿Deben los asmáticos cambiar su tratamiento durante la pandemia de la COVID-19?
No. Los asmáticos deben reiniciar o continuar la terapia de mantención prescrita con corticoides inhalados (CDi) para mejorar el control de la enfermedad y disminuir la severidad de las exacerbaciones, incluyendo las exacerbaciones que podrían ser causadas por el SARS-CoV-2.
¿Es seguro continuar usando corticoides (prednisona) durante la pandemia de la COVID-19?
Hasta ahora, sí. No hay evidencia de daño causado por el uso de la prednisona para tratar las exacerbaciones del asma durante la pandemia. El curso corto de prednisona usada para tratar las exacerbaciones, no debería comprometer el sistema inmune lo suficiente como para aumentar la posibilidad de infectarse con el SRAS-CoV-2 y/o desarrollar COVID-19. Los pacientes deberían usar prednisona para tratar las exacerbaciones severas de asma, independientemente si esta es gatillada o no por el SARS-CoV-2.
¿Es seguro el uso de esteroides inhalados?
Sí. No hay evidencias que indiquen que los CDi aumenten el riego de adquirir COVID-19 ni que aumenten la severidad de la infección. Más importante, los CDi son la clave para mantener el control de la enfermedad en la mayoría de los pacientes con asma y el asma bien controlada es probablemente la mejor protección contra las potenciales exacerbaciones gatilladas por el virus SARS-CoV-2.
¿Deben seguir usando los asmáticos severos la terapia biológica?
Sí. Los agentes biológicos no deberían afectar adversamente la respuesta inmune frente a la infección viral.
¿Deben usar los asmáticos nebulizaciones en los centros hospitalarios?
No, excepto en pacientes que no son capaces de usar inhaladores en dosis medidas o en polvo seco. Las nebulizaciones pueden aumentar el riesgo de propagación del virus en el aire y el riesgo de infección del personal de salud.
Am J Respir Crit Care Med 2020;https://doi.org/10.1164/rccm.202005-1651ED
Los pacientes con COVID-19 y condiciones comórbidas preexistentes, como las enfermedades respiratorias crónicas, tienen peores desenlaces de la enfermedad, incluyendo mayor incidencia de hospitalización, ingreso a UCI y mortalidad. Sin embargo, no se sabe cómo las enfermedades inflamatorias crónicas de la vía aérea, como el asma y la EPOC, y sus tratamientos, podrían modificar el riesgo de la infección por SARS-CoV-2 y el desarrollo de la COVID-19. Considerando que una proporción significativa de asmáticos tendrán COVID-19, es crucial entender cuáles pacientes estarán particularmente en riesgo y cómo los corticoides inhalados (CDi), la terapia base del asma, podría influir en la morbilidad y mortalidad asociada a la COVID-19. El tratamiento a largo plazo con corticoides sistémicos es inmunosupresor, aumentando el riesgo y la severidad de las infecciones virales. Debido al potencial riesgo de empeorar los desenlaces de la enfermedad, la OMS no recomienda el tratamiento con corticoides sistémicos en la COVID-19, a menos que estén indicados por otras razones, como el asma aguda o las exacerbaciones en la EPOC. Estas recomendaciones han causado dudas e incertidumbres sobre si la terapia con CDi debería mantenerse durante la pandemia. Pero la suspensión de los CDi en los asmáticos los pone en riesgo de presentar exacerbaciones severas. Un metanálisis reciente sobre desenlaces de la COVID-19 en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas que usan CDi, concluyó que no hay evidencias suficientes como para abandonar el tratamiento bien indicado en los asmáticos. Existe, por tanto, una necesidad urgente de elucidar las características demográficas y clínicas que determinan los desenlaces de la COVID-19 en el asma, investigar el impacto de los CDi y de develar los mecanismos patogénicos subyacentes.
Existe una compleja interrelación entre el asma, los CDi, la infección por el SARS-CoV-2 y la COVID-19. Se ha sugerido que las diferencias en la expresión de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA2) y de la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) podrían modular la susceptibilidad individual a, y el curso clínico de, la infección por SARS-CoV-2 y así identificar a subgrupos de asmáticos en riesgo de morbilidad por la COVID-19. Mientras que la proteína espiga del SARS-CoV-2 se une a la ECA2 como receptor durante la union del virus a la célula huésped, la entrada viral es también facilitada con el cebado de la proteína espiga por la TMPRSS2 en la membrana celular. Una investigación en muestras de esputo inducido de 330 participantes del estudio SARP-3, una gran cohorte bien caracterizada de asmáticos (60% severos) y 79 controles sanos, encontró que no hubo diferencias significativas en la expresión génica de la ECA2 en esputo entre los asmáticos y los sanos, lo que sugiere que los asmáticos podrían no tener mayor riesgo de COVID-19. Esto contrasta con la expresión aumentada de la ICAM-1 en el esputo de los asmáticos versus los sujetos sanos, y se sabe que esta molécula sirve de receptor para el rinovirus, que causa sólo una infección del tracto respiratorio superior en los individuos sanos, pero puede inducir síntomas de la vía aérea inferior y exacerbaciones severas en los asmáticos. También se vio que el sexo masculino, la raza afroamericana y la historia de diabetes mellitus, se asocian con mayor expresión de ECA2 y TMPRSS2 en el esputo. Debido a que las personas con diabetes tienen peores desenlaces en la COVID-19 severa, estos hallazgos sugieren que esta expresión aumentada podría facilitar la infección viral y que los asmáticos con algunas de estas características deberían ser monitoreados por el potencial mayor riesgo de desenlaces más severos. También se vio que el uso de CDi en los asmáticos se asoció, en forma dosis dependiente, con disminución en la expresión del mARN de la ECA y la TMPRSS2. Si estos hallazgos son confirmados a nivel proteico, podrían tener importantes implicancias clínicas. El cómo la expresión de los genes asociada a la infección por el SARS-CoV-2 es modulada en las células inflamatorias específicas de la vía aérea en el asma, y si esto afecta la entrada e infectividad del virus, requieren de mayores investigaciones. Es importante evaluar la expresión de la ECA2 también en el tejido pulmonar, ya que este es el lugar predominante de daño en la COVID-19 severa.
Se ha visto que la expresión de mARN ECA2 en el tejido pulmonar está aumentada en forma significativa en los fumadores (activos o antiguos) con EPOC, pero no en sujetos con asma ni con sobreposición asma-EPOC (ACO), comparado con controles sin ACO. Aunque la expresión génica pulmonar de la ECA2 no difiere en los sujetos con ACO tratados con y sin CDi. Estos resultados necesitan ser replicados en estudios prospectivos más grandes. Los efectos divergentes del uso de los CDi sobre la expresión de la ECA2 en los estudios podría deberse a diferencias en el compartimento respiratorio analizado (esputo versus tejido pulmonar) o en la población estudiada (asmáticos no fumadores versus fumadores con EPOC).
En conclusión, estos hallazgos apoyan la recomendación de que los pacientes con asma que usan CDi debe continuarlos, ya que son los fármacos claves en la mantención del control del asma al disminuir las exacerbaciones y la mortalidad por asma y también porque se asocian con la expresión disminuida de la ECA2 en el esputo inducido. Hasta qué punto la disminución de la expresión de la ECA2 en esputo, pulmón o vías aéreas tiene consecuencias clínicas sobre la infectividad o desenlaces de la COVID-19, necesita ser elucidado. En sujetos sin asma, no se debería iniciar el uso de CDi, ya que no parece en ellos influenciar la expresión de la ECA2 en el tejido pulmonar. Sin embargo, esto lo determinarán los futuros estudios clínicos randomizados y controlados.
J Allergy Clin Immunol 2020; doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.017
El asma se caracteriza por una inflamación de la vía aérea que lleva a la limitación crónica del flujo aéreo. El gatillante más frecuente de exacerbaciones del asma es la infección de la vía aérea, especialmente por virus levemente virulentos, como el rinovirus y el virus respiratorio sincicial, los que generalmente causan infecciones de las vías aéreas superiores en individuos sanos. Debido a que las células epiteliales de la vía aérea y los leucocitos de los pacientes con asma muestran una alteración en la producción de interferones antivirales (IFN-α/β/λ), ya sea debido primaria o secundariamente a la inflamación alérgica, el sistema inmune innato de los asmáticos es incapaz de prevenir la propagación de estos virus hacia las vías aéreas inferiores. Esto produce daño y activación de las células epiteliales respiratorias, lo que agrava la inflamación tipo 2. Estas alteraciones en las respuestas antivirales sugieren que los asmáticos podrían tener mayor riesgo de morbilidad y mortalidad de la COVID-19.
Pero una revisión de la literatura no sesgada de estudios epidemiológicos sobre la COVID-19, arroja interesantes resultados. Ocho estudios, incluyendo un total de más de 17 mil pacientes, en múltiples regiones geográficas, encontró que las tasas de comorbilidad de la COVID-19 y el asma son significativamente menores a la prevalencia reportada en esas respectivas regiones.
El SARS-CoV-2 utiliza el receptor de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA2) para entrar a las células y usa la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) para el cebado de la proteína S del virus.
Se ha reportado que la exposición a la IL-13 disminuye la expresión de la ECA2 y aumenta la de la TMPRSS2 en las células epiteliales de las vías aéreas de pacientes con asma y atopia. Además, tejidos de pacientes alérgicos tipo 2 alto muestran significativamente menor expresión de la ECA2 y que los niveles de expresión de la ECA2 se correlacionan inversamente con los niveles de citoquinas T2. Por tanto, la expresión de la ECA2 probablemente está regulada recíprocamente por los IFN y las citoquinas T2; los IFN sobreregulan, mientras que las citoquinas T2 subregulan. Además, la expresión de la ECA2 en el epitelio bronquial de asmáticos se ha reportado como significativamente más baja que en individuos sanos. También, los pacientes COVID-19 con enfermedad seria muestran significativamente mayor expresión de moléculas relacionadas con los IFN (IP10). Estos hallazgos sugieren la hipótesis que los pacientes con asma están protegidos de la COVID-19 debido a la expresión disminuida de la ECA2 en las células epiteliales. Pero, por otro lado, se ha reportado que los coronavirus convencionales pueden exacerbar el asma al infectar, aunque los receptores de entrada celular de la mayoría de los coronavirus convencionales no incluyen a la ECA2.
Hay varias limitaciones al analizar esta hipótesis. Todos los datos epidemiológicos se han obtenido de estudios observacionales o transversales y no se ha medido en ninguno la producción de TNF ni la expresión de la ECA2 en pacientes con COVID-19, especialmente en aquellos que además tienen asma. No existe información detallada en cuanto al endotipo/fenotipo (teóricamente sólo aquellos T2 alto tendrían menor expresión de la ECA2), función pulmonar, estado de control del asma ni tratamiento antiasmático. Tampoco se sabe si la disminución de los niveles de expresión de la ECA2 en los asmáticos realmente disminuye la infección por SARS-CoV-2. Un par de estudios recientes, usando muestras clínicas, han reportado que la expresión del mRNA ECA2 en células epiteliales bronquiales y esputo no difiere en forma significativa entre pacientes asmáticos y controles.
No existen datos actualmente que apoyen ni que recomienden desescalar la terapia en los asmáticos por temor a mayor posibilidad de infección por la COVID-19. Se necesitan más investigaciones para aclarar definitivamente si el asma afecta la morbilidad y mortalidad por COVID-19. También serían de gran interés estudios que evaluaran intervenciones sobre la expresión de la ECA2 en el inicio y severidad de la COVID-19.
Allergy 2020;https://doi.org/10.1111/all.14426
Existe una baja ocurrencia del asma en pacientes hospitalizados por COVID-19. Se ha sugerido la hipótesis que las condiciones que se producen por inflamación tipo 2 no representan un factor de riesgo para esta enfermedad, a pesar que la mayoría de la morbilidad producida por el SARS-CoV-2 es en el pulmón.
Las respuestas inmunes a los virus se caracterizan por la activación inicial de la inmunidad innata y la producción de interferones del tipo I y III (IFN-α/β y -λ, respectivamente), que son cruciales para controlar la propagación. Con la estimulación producida por los virus, las células dendrítcas plasmocitarias (pDC) son la fuente principal de IFN-α en la sangre periférica. Se ha descrito una producción defectuosa de interferones por parte de las pDC y células epiteliales en los pacientes con atopia severa, con la consecuente defensa antiviral retardada e ineficiente. Los interferones sirven como reguladores negativos del desarrollo, diferenciación y función de la respuesta Th2, existiendo una relación negativa entre la IgE y el IFN-α. Además, las pDC son sensibles a la histamina por medio de los receptores H2, los que también aumentan esta vía regulatoria negativa (Fig 1). Esto sugiere que que la respuesta antiviral de las pDC podría estar suprimida de una manera similar en la atopia. Por otro lado, los asmáticos tienen mayor susceptibilidad a las infecciones respiratorias virales, las que pueden gatillar una exacerbación. Sin embargo, el ambiente predominantemente Th2 podría también ser protector, capaz de subregular la fase tardía de la hiperinflamación que típicamente marca la enfermedad viral respiratoria severa, cuando la carga viral disminuye, pero los eventos inmunopatogénicos son la marca del daño tisular. Esto parece ser particularmente cierto en las infecciones por SARS-CoV.
En la infección por SARS-CoV-1, los peores desenlaces se vieron cuando se producía una respuesta temprana y robusta de los IFN tipo I junto con altos niveles de quimioquinas relacionadas con los IFN (como la CXCL-10) y del IFN-ɣ. Esta respuesta inmune desregulada e hiperactivada podría impedir el cambio normal hacia la producción de las respuestas inmunes adaptativas protectoras en los pacientes con COVID-19. El momento y la fortaleza de la producción de IGN tipo I podrían influir en los desenlaces de la enfermedad.
Además, el rol de los eosinófilos, enemigos en el asma, pero posiblemente amigos en la COVID-19, necesita ser establecido. Los eosinófilos están disminuidos en la sangre periférica de los pacientes infectados por SARS-CoV-2. Es tentador especular que el mayor número de eosinófilos en las vías aéreas de los asmáticos podría ser protector contra la respuesta inflamatoria exagerada del fenotipo COVID-19 severa. Existen razones para sugerir que las actividades antivirales e inmunomoduladoras de la medicación inhalada del asma (particularmente los corticoides inhalados) deberían ser investigadas, expandiendo las evidencias previas derivadas de los coronavirus anteriores.
Si bien nuestros conocimientos sobre la patogénesis y factores de riesgo de la COVID-19 están “en desarrollo”, y actualmente se basan principalmente en datos preliminares, es sorprendente para nosotros que no exista evidencia de un riesgo elevado de desenlaces adversos/fatales en los asmáticos y particularmente en aquellos pacientes con asma severa/no controlada. Tal como otras infecciones respiratorias virales, los coronavirus pueden exacerbar los síntomas del asma, particularmente en los pacientes más severos o en aquellos con su asma no controlada, pero quizás la inmunidad sesgada hacia las respuestas Th2 podría estar protegiendo contra la COVID-19 severa, debido a la regulación cruzada entre las respuestas inmunes alérgicas y la mediada por interferones (Fig. 2).
J Allergy Clin Immunol 2020; doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.06.001
Las publicaciones de series de casos han reportado que la prevalencia del asma es más alta, o igual, en los casos más severos de COVID-19 a la de la población general. Ningún estudio ha examinado específicamente la relación entre el asma— en general o sus fenotipos— con la incidencia de COVID-19. Este estudio examinó la relación entre el asma y sus principales fenotipos con el riesgo de desarrollar COVID-19 severa. También se examinaron las relaciones entre sus predisponentes genéticos y la COVID-19 severa.
Para esto se analizaron los datos del estudio UK Biobank, un estudio poblacional prospectivo que enroló aproximadamente 500.000 adultos (entre 40-69 años de edad al momento del enrolamiento) entre el 2006 y el 2010. Usando protocolos estandarizados, el estudio recolectó datos específicos sobre fenotipos y, desde el 16 de marzo del 2020, se agregaron datos de las hospitalizaciones por COVID-19 confirmada por laboratorio.
En este análisis se identificaron a todos los pacientes con asma y aquellos sin asma ni EPOC. Para investigar la asociación entre el asma con el riesgo de COVID-19 severa, se construyeron modelos de regresión logística ajustados y no ajustados. Se examinó también la heterogeneidad de los efectos de acuerdo a cuatro fenotipos de asma. Luego se usaron datos de genotipificación para computar un puntaje de riesgo poligénico para cada grupo de asmáticos de interés. Posteriormente, se investigó la asociación de los datos derivados del puntaje de riesgo poligénico con el riesgo de COVID-19 severa.
La cohorte analizada incluyó 492.768 participantes del UK Biobank. En general, la edad promedio fue de 56 (DE: 8) años, con un 55% de mujeres. De estos, 65.677 participantes (13%) tenía asma. Se identificaron también un total de 641 pacientes con COVID-19 severa. Los participantes con asma, comparados con los sin asma, tuvieron un riesgo significativamente mayor de COVID-19 severa (OR: 1,44; IC 95%: 1,18-1,76; p<0,001). La asociación siguió siendo significativa después de ajustar por potenciales confundidores (OR ajustada: 1,39; IC 95%: 1,13-1,71; p=0,002). Estos hallazgos fueron dados principalmente por la asociación significativa del asma no alérgica con la COVID-19 severa (OR ajustada: 1,48; IC 95%: 1,15-1,92; p=0,003). Por el contrario, el asma alérgica no se asoció en forma estadísticamente significativa con la COVID-19 severa (p=0,09). En el análisis estratificado por EPOC coexistente, la asociación significativa se mantuvo en ambos estratos, con mayor magnitud en el asma con EPOC (OR ajustada: 1,82; IC 95%: 1,16-2,86; p=0,009). Por el contrario, el puntaje de riesgo poligénico no se asoció en forma significativa con el riesgo de COVID-19 severa en ninguno de los estratos, pero la dirección de los efectos fue consistentemente positiva.
Las principales limitaciones del estudio fueron el posible mal diagnóstico de asma y de sus fenotipos, no se puede estimar causalidad en las asociaciones encontradas y el estudio incluyó principalmente sujetos de raza blanca y se enfocó sólo en la COVID-19 severa.
En conclusión, este estudio poblacional demostró que adultos asmáticos tiene mayor riesgo de COVD-19 severa, lo que se da principalmente en los asmáticos no alérgicos. Además, se demuestra que no hay asociación entre el puntaje genético poligénico de asma y la COVID-19.
Chest 2020; doi: https://doi.org/10.1016/ j.chest.2020.05.575
Hay una creciente necesidad de caracterizar los factores de riesgo para la morbilidad y mortalidad de la COVID-19 y el rol de las enfermedades respiratorias crónicas, como el asma, no se conoce con precisión. Este estudio tuvo como objetivo determinar la prevalencia de asma en el registro del MSHS COVID-19 (Sistema de Salud del Monte Sinaí) en Nueva York y la asociación entre la historia de asma y la mortalidad. Para esto se obtuvieron los datos de este registro, seleccionándose las consultas en los servicios de emergencia y las hospitalizaciones. La COVID-19 fue confirmada usando la RT-PCR en el hisopado nasofaríngeo. La historia de asma fue autoreportada al momento de la toma de la muestra. El objetivo principal del estudio fue la mortalidad.
Hubo 11.405 pacientes que consultaron en el servicio de urgencias con síntomas relacionados con la COVID-19. De estos, al 54,8% se les confirmó la COVID-19. 51% de los pacientes fueron mujeres y la edad promedio fue de 57 años. El asma se autoreportó en 618 (5,4%) pacientes, 4,4% en pacientes con COVID-19 y 6,8% en pacientes con COVID-19 negativo (p<0,0001).
Hubo 618 pacientes tratados con esteroides y 205 (33,1%) de ellos reportaron historia de asma. De estos, 105 (51,2%) fueron tratados con esteroides orales y 100 (48,8%) con esteroides intravenosos. 101 asmático (37,1%) que dieron positivo para COVID-19 fueron tratados con esteroides versus 104 (30,1%) de los asmáticos sin COVID-19 (p=0,0637). En aquellos con historia de asma, una mayor proporción de aquellos tratados con esteroides murieron (13,7%) comparado con aquellos no tratados (6,3%) (p=0,023).
El análisis de regresión logística multivariada ajustado por edad, sexo, raza y COVID-19, mostró que el asma no se asoció con mayor riesgo de mortalidad en toda la muestra (OR ajustada: 0,89; IC 95%: 0,65-1,21) ni en los pacientes asmáticos con COVID-19 positivo (OR ajustada: 0,94; IC 95%: 0,66-1,34).
Estos resultados muestran que el autoreporte de asma no se asoció con mortalidad en la COVID-19. Este reporte tiene varias limitaciones, como el autoreporte del asma, la falta de información sobre los tratamientos previos al estudio, etc. Se necesitan más estudios para aclarar el rol del asma y de la respuesta inmune de los asmáticos, como también de los medicamentos antiasmáticos en la COVID-19.
Grupo Respiratorio Integramédica 