Actualización de screening del cáncer pulmonar.

+Gonzalo Alvear+

En esta entrada presentamos una actualización sobre el screening del cáncer pulmonar.

Lancet 2023;401:390–408

Introducción 

El cáncer pulmonar es la primera causa de muerte relacionada con cánceres en el mundo. El screening del cáncer pulmonar se basa en la premisa que la detección, en un estadio precoz, disminuye la mortalidad. Estudios clínicos han demostrando menor mortalidad asociada al cáncer pulmonar, en pacientes a los que se les realiza screening con tomografía computada (TAC) en dosis bajas, mayor detección de cáncer pulmonar en etapas precoces y disminución de la enfermedad en estadio tardío. Pero existen aún incertidumbres sobre muchos aspectos que podrían ser esenciales para maximizar la efectividad clínica y costo-efectividad del screening del cáncer pulmonar, mientras se minimizan los potenciales daños. 

Esta revisión sintetiza la evidencia disponible sobre el screening del cáncer pulmonar. 

Estudios clínicos 

Dos grandes estudios clínicos randomizados y controlados fueron diseñados para determinar el impacto sobre la mortalidad del screening del cáncer pulmonar con TAC en dosis bajas (TACdb)—el NSLT (National Lung Screening Trial) y el NELSON (Nederlands Leuvens Screening Onderzoek).

El NSLT asignó, aleatoriamente, a 53.454 individuos con alto riesgo de cáncer pulmonar en EEUU, a tres rondas anuales de screening con TACdb o radiografía de tórax. En el grupo con TACdb, hubo una disminución relativa del 20% en la mortalidad por cáncer pulmonar y una disminución del 6,7% de la mortalidad por todas las causas, comparado con el grupo con radiografía de tórax. El número necesario a tamizar, para prevenir una muerte por cáncer pulmonar, fue de 320. 

El NELSON asignó aleatoriamente a 13.195 hombres (análisis primario) y 2.594 mujeres (análisis de subgrupo) a TACdb al año 1, 3 y 5,5 versus el no screening. El estudio NELSON se basó, a diferencia del NSLT que lo hizo con mediciones del diámetro de los nódulos, en la medición semiautomática del volumen de los nódulos para guiar el manejo. NELSON encontró una disminución acumulativa del 24% en la mortalidad por cáncer pulmonar a los 10 año,s en el grupo de hombres con screening. La disminución acumulativa en las mujeres fue del 33%, aunque este subgrupo no tuvo el poder estadístico suficiente. NELSON no encontró una diferencia estadísticamente significativa en todas las causa de mortalidad, entre el grupo con screening y el sin screening a los 10 años.

Varios otros estudios europeos más pequeños se han realizado, los que contribuyen a la evidencia sobre las estrategias de reclutamiento de los participantes, adherencia y costo-efectividad en los diferentes niveles de atención. Un metanálisis que incluyó 94.921 participantes de 9 estudios randomizados y controlados, mostró una disminución relativa del 16% de la mortalidad por cáncer pulmonar y del 3% de la mortalidad por todas las causas, con el screening con TACdb.

Identificación de los participantes para screening de cáncer pulmonar 

– Identificación de los individuos de alto riesgo

El screening del cáncer pulmonar se considera más efectivo en los individuos con alto riesgo de cáncer pulmonar, existiendo varias estrategias para identificar a los individuos de alto riesgo. La tabla 2 muestra las últimas recomendaciones de la USPSTF (United States Preventive Services Task Force) para la elegibilidad de las personas para incorporarlas al screening de cáncer pulmonar. Estos últimos criterios permiten incorporar a más personas que podrían beneficiarse del screening, incluyendo mayor número de mujeres y minorías raciales o grupos étnicos, que pueden desarrollar cáncer pulmonar con menor exposición tabáquica. 

Una estrategia alternativa ha sido desarrollar modelos matemáticos multivariables, que estiman el riesgo de cáncer pulmonar sobre un periodo especificado y eligen un umbral de riesgo para determinar la elegibilidad. Dos modelos de riesgo han sido particularmente bien evaluados y usados en estudios clínicos: el PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian) y el LLP (Liverpool Lung Project). El PLCO fue posteriormente actualizado (PLCO_m2012), considerando actualmente la edad, raza, historia tabáquica, historia personal de cáncer, historia familiar de cáncer pulmonar, presencia de EPOC, nivel educacional e índice de masa corporal. En análisis retrospectivo, el PLCO_m2012 se comporta mejor que los criterios de la USPSTF, en cuanto a la exactitud de predicción del riesgo de cáncer pulmonar. 

Dos estudios que han comparado la capacidad predictiva de hasta nueve modelos de riesgo de cáncer pulmonar, han encontrado que el modelo PLCO_m2012 muestra la mejor discriminación. Un estudio del 2021 encontró que las herramientas LCDRAT (Lung Cancer Death Risk Assessment Tool) y la LCRAT (Lung Cancer Risk Assessment Tool) tienen la mejor discriminación, por sobre el modelo PLCO_m2012. 

– Screening de las personas que nunca han fumado 

Mientras que las evaluaciones de riesgo mencionadas hasta ahora se enfocan en la exposición tabáquica, al menos un cuarto de las personas con cáncer pulmonar en el mundo nunca han fumado. Análisis de cohortes de screening en Asia, han mostrado que la incidencia de cáncer pulmonar en nunca fumadores podría no ser mucho más baja que la de los fumadores. Este mayor riesgo de cáncer pulmonar en los asiáticos no fumadores, sugiere que se necesitan modelos de riesgo específicos para los asiáticos, con el fin de optimizar la elegibilidad para el screening del cáncer pulmonar. Una vez que se optimicen los criterios de elegibilidad, se deberá cuidar de minimizar el sobrediagnóstico—aquel diagnóstico de cáncer pulmonar que podría no causar síntomas ni la muerte—ya que se ha sugerido que una proporción sustancial de cánceres pulmonares diagnosticados en mujeres asiáticas no fumadoras, podrían ser sobrediagnósticos. 

Factores de riesgo ocupacionales y ambientales, incluyendo la exposición a radón (el que está presente en la tierra y podría estar concentrado en las minas y hogares), asbesto, cromio, arsénico y la contaminación ambiental, podrían también ser considerados para identificar efectivamente a los individuos con mayor riesgo de cáncer pulmonar. Los factores de riesgo de cáncer pulmonar pueden diferir entre los hombres y las mujeres, lo que sugiere que las estrategias para identificar a los individuos de alto riesgo para screening de cáncer pulmonar, podrían necesitar ser dirigidas según sexo. Aunque se ha visto que las mujeres con carga tabáquica similar tienen mayor susceptibilidad al cáncer pulmonar que los hombres, los estudios son conflictivos. 

– Screening para los sobrevivientes de cáncer 

Los sobrevivientes de un cáncer pulmonar o de otro sitio, tienen mayor riesgo de desarrollar un cáncer pulmonar primario que la población general. Por tanto, la elegibilidad de los sobrevivientes a un cáncer para el screening de cáncer pulmonar—quienes no cumplirían a primera vista los criterios comunes de elegibilidad—debe ser cuidadosamente considerada. 

En los adultos diagnosticados con uno de los 10 cánceres primarios más comunes, el 8,1% desarrollará un segundo primario, siendo el más común, el cáncer pulmonar. El riesgo acumulado a los 10 años de un segundo primario en los pacientes con historia de cáncer de vejiga (el tipo de cáncer con el mayor riesgo de desarrollar un segundo primario), es del 19%, teniendo el cáncer pulmonar un 25% de posibilidad de serlo. 

En los sobrevivientes de cáncer pulmonar, se estima que el riesgo de desarrollar un segundo primario pulmonar a los 10 años es del 8,4% en promedio, con una variación en cuanto a la edad, histología y extensión del primario. Los sobrevivientes de un cáncer pulmonar podrían tener el riesgo, lo suficientemente alto, como para incorporarse al screening de cáncer pulmonar, incluso si no cumplen los criterios de elegibilidad clásicos. Pero los sobrevivientes al cáncer pulmonar son una población heterogénea, con varios tipos de cánceres, demografía y expectativas de vida, lo que dificulta el seguimiento de las guías sobre screening aplicadas a la población general. 

Las guías actuales sobre la vigilancia imagenológica de los sobrevivientes de cáncer pulmonar, sugieren realizar un TAC de tórax cada 6 meses, durante los primeros 2-3 años después de terminar el tratamiento, seguido de vigilancia anual. Se ha sugerido que los sobrevivientes de cáncer pulmonar siguen teniendo un riesgo elevado de un segundo primario relacionado con el tabaco, por al menos 10 años desde el primer diagnóstico de cáncer pulmonar, y que el seguimiento debería mantenerse hasta los 10 años. 

Se requiere de más investigación para desarrollar consensos en cuanto al screening del cáncer pulmonar en los sobrevivientes de cáncer pulmonar o de otros cánceres. 

Manejo de los hallazgos detectados en el screening 

Los beneficios deben sobrepasar los daños en cualquier programa de screening. En el de cáncer pulmonar con TACdb, los potenciales daños físicos y psicológicos se relacionan, principalmente, con la detección y el proceso diagnóstico de los nódulos pulmonares inespecíficos y de los hallazgos incidentales. Varias guías han intentado estandarizar los reportes y el manejo de los hallazgos detectados en las imágenes, con el fin de disminuir los daños y los costos. 

– Nódulos pulmonares y cáncer pulmonar 

El manejo de los nódulos pulmonares ha evolucionado durante las cuatro últimas décadas y se basa, actualmente, en el tamaño, morfología, ubicación y cambios en el tiempo de los nódulos. Los nódulos pueden ser sólidos, cuando no se puede ver ninguna de las estructuras broncovasculares a través del nódulo, en vidrio esmerilado puro (o no sólido), cuando son visibles las estructuras broncovasculares a través del nódulo, o en parte sólido, cuando el nódulo tiene una parte solida y otra en vidrio esmerilado. Los nódulos cercanos a la pleura pueden clasificarse como pericisurales o subpleurales, ambos usualmente benignos y representan linfonodos. Los nódulos o irregularidades en la pared de, o en contacto con, quistes, pueden representar un cáncer. 

El objetivo primario del manejo de los nódulos pulmonares es distinguir, lo más rápido posible, si los nódulos son cánceres pulmonares clínicamente relevantes o si son benignos o cánceres indolentes. El tamaño y crecimiento de los nódulos son los predictores más importantes de malignidad, aunque las guías difieren en cuanto a las mediciones de estos parámetros. El tamaño de los nódulos puede medirse en forma manual, semiautomáticamente o completamente automática. El error asociado con las mediciones manuales se cree que puede llegar a 1,5 mm, lo que puede significar un cambio de tamaño sustancial para los nódulos pequeños. Por esta razón, se desarrollaron las mediciones semiautomáticas. Las guías de la Sociedad Británica de Tórax (BTS) indican que el cambio en, al menos el 25% del volumen, se requiere para considerarlo como clínicamente significativo (el diámetro de un nódulo redondeado de 5 mm debería aumentar a 5,4 mm).

Las guías difieren en cuanto al uso de modelos de predicción multivariables y del PET-CT para la evaluación del riesgo de malignidad de los nódulos sólidos. La BTS recomienda el uso de la herramienta PanCan/Brock University, para evaluar el riesgo de los nódulos encontrados en el TAC basal de al menos 8 mm de diámetro o 300 mm3 de tamaño y, si la probabilidad de malignidad es mayor al 10%, usar otro modelo (Herder), después de realizar un PET-CT. Para los nódulos menores a 8 mm, se considera que el PET-CT tiene baja exactitud para su caracterización. 

Existe un acuerdo general de que los nódulos subsólidos (término que agrupa a los nódulos en parte sólidos y a los en vidrio esmerilado puros) requieren de un enfoque más conservador, ya que son generalmente cánceres indolentes y contribuyen al sobrediagnóstico. Así, los nódulos en vidrio esmerilado puro casi siempre requieren de una observación inicial, requiriendo su diagnóstico y tratamiento más específico sólo si desarrollan algún componente sólido. Los nódulos en parte sólidos generalmente se observan inicialmente, a menos que el componente sólido mida 8 mm o más, ya que en estos casos requerirá la realización de un PET-CT, antes de referir a biopsia o tratamiento. 

El objetivo principal del trabajo diagnóstico, luego de la derivación de un nódulos sospechoso de cáncer, es confirmar rápidamente, y de forma segura, el diagnóstico, completar la estadificación tumoral y evaluar el estado del paciente para el tratamiento. Los cánceres que probablemente disminuirán la expectativa de vida deben ser tratados, mientras que los individuos con enfermedad benigna o indolente deben tranquilizarse y retornar al programa de screening. 

Las guías recomiendan la biopsia por aguja transtorácica para los nódulos con probabilidad indeterminada de cáncer, favoreciendo la resección para los nódulos con alto riesgo de malignidad. 

– Hallazgos incidentales 

Los hallazgos incidentales—hallazgos imagenológicos que no son nódulos—aparecen generalmente durante el screening del cáncer pulmonar. Se han reportado en el 26-67% de los participantes de screening de cáncer pulmonar. Los hallazgos incidentales pueden llevar a aumentar la ansiedad de los pacientes, exposición a la radiación debido a los seguimientos con TAC, complicaciones durante el proceso diagnóstico o por los tratamientos y mayores costos sanitarios. Los potenciales riesgos asociados al proceso diagnóstico de los hallazgos incidentales, deben ser balanceados con los potenciales beneficios, por lo que los protocolos del manejo apropiado de ellos son críticos (Tabla 3). 

+ Evaluación de la EPOC

El screening del cáncer pulmonar es una oportunidad para diagnosticar la EPOC. Al menos el enfisema leve, se detecta con el TACdb en un 24-63% de los pacientes en screening de cáncer pulmonar. La mayoría, aunque no todos los estudios de screening, han encontrado que el enfisema se relaciona, en forma independiente, con mayor riesgo de cáncer pulmonar. Además, la presencia y extensión del enfisema aumenta el riesgo de mortalidad por todas las causas, por cáncer pulmonar y por causas respiratorias. La importancia de la EPOC, en el contexto del screening de cáncer pulmonar, no se relaciona tanto con la posibilidad de alguna intervención temprana, sino que más bien por el posible valor para seleccionar la cohorte de screening y, potencialmente, personalizar la frecuencia y duración del screening. 

+ Evaluación del riesgo cardiovascular 

Se ha visto que la muerte por enfermedad cardiovascular es un riesgo igual o mayor que la muerte por cáncer pulmonar. La evaluación del riesgo cardiovascular permite el tratamiento preventivo precoz, como la terapia con estatinas. Muchos estudios se han enfocado en el potencial de información del riesgo cardiovascular en el TACdb según la severidad de las calcificaciones coronarias. Los estudios muestran que, a mayor extensión de las calcificaciones coronarias, mayor fortaleza del riesgo de eventos cardiovasculares. Si el manejo basado en la presencia de calcificaciones coronarias disminuye la morbilidad y mortalidad de las enfermedades cardiovasculares, está siendo investigado.

Intervenciones para cesación tabáquica

La cesación tabáquica es la intervención más efectiva para disminuir la mortalidad asociada al cáncer pulmonar, y el screening del cáncer pulmonar provee muchas oportunidades para apoyar a los individuos a que dejen de fumar. La combinación del TACdb y programas efectivos de cesación tabáquica, optimizan los beneficios sobre la morbilidad y mortalidad de los programas de screening del cáncer pulmonar, al disminuir el riesgo de cáncer pulmonar y de otras enfermedades relacionadas con el tabaquismo, incluyendo la EPOC, enfermedades cardiovasculares y otros cánceres, mostrando también mejoría en la costo-efectividad de los programas de screening. 

Se ha visto que la cesación tabáquica se asocia, significativamente, con las anormalidades detectadas en los TACdb, lo que sugiere que el resultado alterado del screening podría ser un momento ideal para el apoyo en la cesación tabáquica. Las tasas de cesación tabáquica varían entre el 7% al 23% en los programas de screening de cáncer pulmonar. 

Pero no existe consenso en cuanto a las intervenciones de cesación tabáquica, incluyendo el tipo y la frecuencia, los contenidos de los mensajes y en cómo deberían ser integradas a los hallazgos del TACdb. 

Costo-efectividad 

La costo-efectividad reportada de los programas de screening del cáncer pulmonar han dificultado su implementación en muchos países. Los rangos de costos estimados en la literatura son amplios, desde US$1.464  a US$2 millones por año de vida ajustado por calidad de vida (QALY) ganado. 

Un aspecto crucial a considerar en el análisis de los costos, es el sobrediagnóstico, ya que el tratamiento de cánceres no progresivos o de crecimiento muy lento es un gran “comedor” de recursos, sin beneficios para los pacientes y con el potencial de daño. Los criterios de selección de los pacientes, los intervalos del screening (por ejemplo, anual versus bienal), el manejo de los nódulos pulmonares indeterminados y de los hallazgos incidentales y las intervenciones para la cesación tabáquica, pueden tener impactos sustanciales sobre la costo-efectividad. En el futuro, los intervalos personalizados de los screening y la refinación en la estatificación de los riesgos de los nódulos pulmonares indeterminados, podrían aumentar la costo-efectividad de los programas de screening de cáncer pulmonar. 

Direcciones futuras en el screening del cáncer pulmonar 

– Intervalos de screening personalizados 

La extensión del intervalo entre los TACdb en los participantes del screening de cáncer pulmonar, que tienen bajo riesgo de cáncer, podría disminuir en forma sustancial el número de TAC realizados cada año, disminuyendo los costos de los programas de screening y disminuyendo las dosis de radiación sobre los individuos. Por el contrario, disminuir el intervalo entre los TACdb en los pacientes de alto riesgo podría disminuir el número de cánceres diagnosticados en forma tardía, lo que podría mejorar el pronóstico. El desarrollo de estrategias para la estratificación de riesgo de los participantes de los programas de screening de cáncer pulmonar—permitiendo así intervalos de screening personalizados—podría mejorar sustancialmente la eficiencia de estos programas. Esta es un área en intensa investigación. 

Los intervalos óptimos en el screening pueden depender de la demografía del paciente u otros factores de riesgo establecidos, como el tabaquismo, enfisema, historia de cáncer, información de TAC previos y biomarcadores. 

– Inteligencia artificial 

La inteligencia artificial, que incluye el aprendizaje de máquinas y el aprendizaje profundo, se espera que cambie los programas de screening del cáncer pulmonar. La inteligencia artificial podría tener un rol en todo el esquema de los programas de screening, incluyendo la disminución de las dosis de radiación, detección de los nódulos pulmonares, carácter de los nódulos pulmonares y personalización de los intervalos del screening. Podría también asistir en la interpretación de los TACdb en regiones geográficas que no tienen radiólogos calificados. 

Técnicas nuevas de reconstrucción de imágenes basadas en aprendizaje profundo pueden disminuir el ruido imagenológico, permitiendo menores dosis de radiación con mejor calidad de imágenes. 

Los algoritmos de inteligencia artificial han demostrado alta sensibilidad (83-97%) y exactitud (82-98%) en la detección de nódulos pulmonares. Los algoritmos basados en aprendizaje profundo pueden hacerlo mejor que los radiólogos en la detección de nódulos, en particular los más pequeños. Nuevas estrategias que combinan algoritmos y emplean redes convolucionales han disminuido la tasa de falsos positivos a cerca de un nódulo falso positivo por TAC. 

Las herramientas de inteligencia artificial que expresan una probabilidad de malignidad, pueden ayudar a clasificar los nódulos como benignos o malignos, y algoritmos recientes se comportan a la par con los radiólogos torácicos. La inteligencia artificial para la clasificación de los nódulos puede optimizar el manejo de los nódulos pulmonares, al disminuir el estudios diagnósticos innecesario de los nódulos benignos, disminuir el tiempo del diagnóstico de los nódulos malignos y disminuir la variabilidad interobservador. Los algoritmos de inteligencia artificial pueden también detectar y clasificar los hallazgos incidentales en los TACdb, incluyendo las calcificaciones coronarias y el enfisema. Los algoritmos de inteligencia artificial que usan imágenes de TACdb e información clínica para estimar el riesgo de cáncer pulmonar, pueden personalizar los intervalos de screening, optimizando así la utilización de recursos. Un ejemplo reciente es Sybil, un algoritmo de aprendizaje profundo validado externamente, que predice el riesgo de cáncer pulmonar futuro hasta 6 años, en base a un solo TACdb, sin la necesidad de intervención humana. 

El principal problema de la mayoría de los algoritmos de inteligencia artificial publicados, es que no se han validado externamente y muchos aún no están disponibles comercialmente, para su uso clínico. 

– Biomarcadores 

Biomarcadores sanguíneos podrían tener algún rol en refinar los criterios de selección para la elegibilidad de los individuos para el screening del cáncer pulmonar, ayudando al manejo de los nódulos pulmonares indeterminados, apoyando la personalización de los intervalos del screening y ayudando a predecir las respuestas a las terapia ayudantes. Por ejemplo, un clasificador de firmas de microARN plasmático disminuyó la tasa de falsos positivos de nódulos no calcificados mayores a 5 mm de diámetro. La prueba MiR, un examen de 13 microARN, mostró una exactitud global para el diagnóstico de cáncer pulmonar del 75%. Estos resultados sugieren que, en pacientes con TACdb positivos, la capacidad predictiva de los biomarcadores podría efectivamente ayudar a la toma de decisiones en cuanto a la realización de biopsia o el intervalo de los TACdb de seguimiento. 

La medición de autoanticuerpos contra antígenos asociados al cáncer pulmonar, es uno de los únicos biomarcadores que han sido evaluados prospectivamente, mostrando tener valores de predicción positivos para el diagnóstico de cáncer pulmonar. 

Se ha visto también, que un panel de cuatro proteínas circulantes pueden ser usadas para identificar a individuos de alto riesgo en el screening de cáncer pulmonar. 

Otros biomarcadores promisorios para la detección temprana del cáncer pulmonar incluyen fragmentos del complemento, ADN tumoral circulante, metilación del ADN, perfiles proteicos y análisis genéticos de las células epiteliales endobronquiales.

El aire exhalado, incluyendo el condensado del aire exhalado, también se ha investigado para la detección del cáncer pulmonar. 

Consideraciones para la implementación 

Debido a los altos requerimientos en recursos necesarios para la implementación de los programas de screening del cáncer pulmonar, relativamente pocos programas nacionales de screening de cáncer pulmonar se han implementado. 

Los screening de cánceres se basan en la alta participación para que se vean los beneficios, y la participación en los programas de screening de cáncer pulmonar son muy bajos en todo el mundo. Datos del 2016 muestran que menos del 4% de los participantes elegibles para un programa de screening de cáncer pulmonar estaban activos, 14% el 2017 y 17% el 2018. Limitaciones en infraestructura, recursos humanos, capacidad para manejar en forma efectiva los hallazgos imagenológicos y recursos financieros, son algunas de las dificultades a las que se enfrentan los programas de screening para su implementación. 

Conclusiones 

Los estudios clínicos randomizados y controlados han mostrado que el TACdb para el screening del cáncer pulmonar, puede ayudar a disminuir la mortalidad por cáncer pulmonar y el desarrollo de una gran cantidad de evidencia durante las últimas 3 décadas, ha apoyado la adopción de los programas de screening de cáncer pulmonar en muchos sistemas de salud. Se requiere de más investigación sobre los intervalos personalizados del screening, evaluación integrada del riesgo de EPOC y cardiovascular, inteligencia artificial y biomarcadores, como oportunidades claves para aumentar la eficiencia de los programas de screening de cáncer pulmonar. Diferencias geográficas en la incidencia del cáncer pulmonar, como la gran proporción de pacientes con cáncer pulmonar que nunca han fumado en los países asiáticos, requerirá de atención especial para refinar los criterios de selección y modelos de riesgo para efectivamente incluir a los individuos de alto riesgo y promover la equidad en salud. La investigación continua y la adopción expandida de estrategias basada en la evidencia, podrán permitir que los programas de screening de cáncer pulmonar puedan llegar a un mayor número de personas y mejorar la salud de la población mundial.