¿Existe la tos alérgica?

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¿Es la fibrosis pulmonar “idiopática” una patología ambiental?

+Gonzalo Alvear+

En este artículo, los autores revisan la evidencia en cuanto a la posible causa ambiental de la fibrosis pulmonar “idiopática”. Continúa leyendo ¿Es la fibrosis pulmonar “idiopática” una patología ambiental?

Asma neutrofílica: ¿algún avance en el tratamiento?

+Gonzalo Alvear+

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Fibrosis pulmonar idiopática: Rol del surfactante y de las células alveolares tipo 2

+Gonzalo Alvear+

En este artículo, los autores comentan los importantes resultados de un estudio experimental en cuanto a su significado en la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática. Continúa leyendo Fibrosis pulmonar idiopática: Rol del surfactante y de las células alveolares tipo 2

¿Es hora de cambiarle el nombre a la fibrosis pulmonar idiopática?

+Gonzalo Alvear+

En este artículo, los autores revisan los pro y contras de cambiarle el nombre a la fibrosis    pulmonar idiopática, como ha sido propuesto recientemente (Ver aquí: ¿Debemos seguir llamando idiopática y fibrótica a la Fibrosis Pulmonar Idiopática?).

 

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Eur Respir J 2018;51:1800692

Tal como fue definida antes de este siglo, la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) incluía a un grupo de diversas neumonías intersticiales idiopáticas (NII) que son vistas en la actualidad como entidades separadas. La justificación para hacer una reclasificación más refinada de las NII el 2002 fue por la experiencia acumulada, que establecía que otras NII tenían, en promedio, una evolución radicalmente diferente a la entidad llamada hoy FPI. Una nueva nomenclatura se propuso entonces: la neumonía intersticial no especifica idiopática (NSIP) se separó de la FPI, debido principalmente a sus diferencias en la historia natural y el curso con el tratamiento. A pesar que nuestra concepción de la FPI ha cambiado en gran medida en las últimas décadas, con los criterios diagnósticos del 2011, actualmente en revisión, tanto la definición como la clasificación de la FPI probablemente se va a mantener como un “blanco en movimiento”. 

Con las actuales armas terapéuticas, ¿se reconocerá solo un desenlace en los distintos grupos de pacientes? ¿O probará ser más fructífero el reconocimiento de un fenotipo clínico fibrótico progresivo, con la mezcla de pacientes con FPI y no FPI que se comportan como FPI? Para apoyar la supremacía de uno u otro enfoque, se necesita un nivel de conocimiento de la enfermedad que aún no se tiene. La única certeza es que el futuro de la FPI es incierto. 

Es en este contexto, que los autores ven con cierto escepticismo la reciente propuesta de cambiar la nomenclatura que sugiere el reemplazo del término “FPI” por el de “fibrosis pulmonar epitelial”, “fibrosis pulmonar primaria” o “fibrosis pulmonar progresiva edad-dependiente”. En sí mismos, estos términos alternativos propuestos capturan la naturaleza enigmática e idiopática de la patogénesis de la FPI. Se argumenta que la palabra “idiopática” está obsoleta, basándose en la percepción que actualmente hay “un extenso conocimiento sobre los mecanismos genéticos, ambientales, celulares y moleculares involucrados en el desarrollo de la FPI”. Se enfatiza la actual hipótesis en boga sobre la patogénesis de la FPI que sugiere que la fibrosis es el resultado primariamente de la disfunción de las células epiteliales. Se ha cuestionado también al término “fibrosis” en base a que la fibrosis es solo uno más de los componentes de la FPI, con la acumulación de matriz resultante de la disfunción epitelial. Se dice que el uso del término “fibrosis” niega los procesos fisiopatológicos que contribuyen a la remodelación pulmonar. Basado en todas estas consideraciones, es que se ha sugerido que el rótulo diagnóstico de FPI podría limitar los avances terapéuticos e inhibir la implementación de la medicina de precisión. 

Los autores creen que un cambio en la nomenclatura en este momento es prematuro y probablemente tendría consecuencias adversas. El llamar a una enfermedad como idiopática no implica la ausencia de una causa subyacente (o causas), sino que indica solamente que los gatillantes claves de la enfermedad no se conocen aún o que no se conocen a cabalidad. Mucho se ha aprendido de los mecanismos subyacentes en los últimos años, pero el desarrollo de la FPI en pacientes individuales (excepto en las formas familiares) sigue sin ser explicado. 

La noción que la disfunción de las células epiteliales es clave en la patogenia de la FPI lleva a que pueda ser vista como una enfermedad esencialmente epitelial. Pero los mecanismos patobiológicos reconocidos en la FPI incluyen, además de la disfunción epitelial, alteración en las defensas del huésped, agotamiento de las células T, activación de los fibroblastos, estrés oxidativo, remodelación vascular, activación alternativa de los macrófagos y senesencia/envejecimiento, y la relación entre estas vías es probablemente esencial. Además, los mecanismos responsables de la iniciación de la enfermedad podrían diferir de los mecanismos de su progresión. La progresión podría estar dada por fenotipos celulares aberrantes, incluyendo células mesenquimáticas reprogramadas genéticamente, que es distinto a algún evento iniciador de la enfermedad como el daño celular o la regeneración alterada. Además, hay evidencias de mecanismos inmunes y estromales que contribuyen a la progresión de la fibrosis. Por otro lado, las alteraciones epiteliales son probablemente tan importantes patológicamente también en la mayoría de las otras enfermedades pulmonares fibróticas, incluyendo a la neumonitis por hipersensibilidad, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedades del tejido conectivo y sarcoidosis, lo que desalienta el argumento para llamar a la FPI como “fibrosis pulmonar epitelial”. 

Los autores también cuestionan que el término “fibrosis” sea un descriptor inapropiado en la FPI. Es la fibrosis el componente letal de la FPI. La enfermedad fibrótica en la FPI es, en promedio, más extensa y más progresiva que en las otras enfermedades pulmonares intersticiales, como en la neumonitis por hipersensibilidad fibrótica y la NSIP fibrótica, enfermedades en las que la fibrogénesis se produce, al menos en parte, por una desregulación inmune. 

La idea que el rótulo diagnóstico de FPI impide el avance en el conocimiento de la enfermedad parece contraintuitivo. El nombre “fibrosis quística” no ha impedido la existencia de iniciativas de investigación, a pesar de la ausencia de un rol patogénico importante de la fibrosis o de la formación de quistes. Se puede argumentar que es la designación de la FPI como “no explicada aún” o “autoperpetuada” (es decir, idiopática), más que por los conocimientos alcanzados por los avances recientes (es decir, no idiopática), lo que ha estimulado la mayor investigación. Los autores suscriben el enfoque que el uso del término “idiopática” influencia apropiadamente la comprensión del paciente sobre su enfermedad y sus expectativas en cuanto a la evolución y manejo. 

Un cambio radical en la nomenclatura de la enfermedad, incluso aunque fuera deseable, es una gran empresa que lleva inevitablemente a confusiones en el corto plazo. 

Las NII no son todas idiopáticas, no siempre intersticiales ni neumónicas, pero el término se ha mantenido en uso porque hay un conocimiento “universal” de, y utilidad clínica con, su significado, con la vasta mayoría de las publicaciones desde el año 2002, basado en los criterios de NII de ese año. La inexactitud intrínseca el término “NII” no ha sido un impedimento para el refinamiento y mayor conocimiento de estas enfermedades. El enfoque prevalente en la actualización del 2013 de la clasificación de las NII fue que, un cambio gratuito en la nomenclatura tendría poco valor práctico. 

Lo mismo pasa con la FPI. Como se ve en la tabla 1, históricamente se han usado un gran número de términos para describir a las formas idiopáticas de la fibrosis pulmonar, lo que ha sido una gran fuente de confusión. La unificación de la terminología hecha el 2002 ayudó a pavimentar el camino para los grandes avances que se dieron posteriormente. Existe hoy en día un reconocimiento internacional universal de la naturaleza clínica y comportamiento de la enfermedad conocida con el término de “FPI”. Si este término trasluce que un subgrupo de pacientes con FPI tienen mayor mejoría en la evolución con agentes específicos, seleccionados en base a biomarcadores, entonces un cambio taxonómico de ese subgrupo de pacientes debería hacerse, exactamente como sucedió con la emergencia de la NSIP como una entidad separada. En ese caso, el cambio que se está proponiendo del término FPI a uno alternativo, debería seguirse posteriormente de cambios aún mayores en los nombres. Esto, creen los autores, que sería ciertamente un camino hacia el caos. 

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Sobre todo, los avances recientes no nos han llevado al conocimiento total de la patogénesis de la FPI. El puzzle de la FPI aún no está resuelto y podría no resolverse en el futuro cercano. La principal objeción de los autores al cambio de nombre propuesto es que es una iniciativa errónea en un momento en que la prioridad debería ser dirigida a la posible fragmentación de la FPI, con el fin de implementar una medicina de precisión y, en paralelo, la agrupación de la FPI con otras formas de fibrosis progresiva. 

Fragmentación de la FPI y la medicina de precisión 

La medicina de precisión está siendo predicada en base al descubrimiento de biomarcadores reproducibles. Los biomarcadores pueden ser definidos como mediciones objetivas indicadoras de mecanismos subyacentes de la enfermedad, que están compuestas por la combinación de enfoques ómicos, proteínas específicas y/o sus modificaciones en el plasma y análisis basados en muestras de tejido pulmonar. La esperanza es que los biomarcadores, unidos a vías fisiopatológicas, puedan identificar subgrupos de pacientes con FPI que respondan selectivamente a terapias, lo que hasta la fecha no ha sucedido. Esto no significa que la medicina de precisión no sea un objetivo para el tratamiento de la FPI. 

El precedente de un tratamiento dirigido eficaz en las enfermedades malignas se relaciona con intervenciones dirigidas hacia vías promotoras tumorales que están activadas en forma aberrante por mutaciones génicas específicas. Las terapias personalizadas eficaces en enfermedades pulmonares no malignas incluyen el ivacafror en individuos con fibrosis quística que tienen mutaciones en el gen G551D y el mepolizumab y benralizumab en el asma eosinofílica. 

Estas observaciones pueden se vistas solo como alentadoras. Pero si un enfoque similar será igualmente efectivo en la FPI no se sabe. 

La fibrosis es una respuesta de reparación tisular compleja, altamente conservada, frente a la injuria que se hace maladaptativa o se manifiesta como una falla de la capacidad de regeneración del tejido. Es vista como el patrón de enfermedad dominante cuando predomina histológicamente, como en la FPI. Sin embargo, la fibrosis puede complicar a la mayoría de las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI), como también al asma y la EPOC y puede identificar endotipos generales de enfermedad. El reto es ligar un endotipo con un comportamiento clínico longitudinal. La falta de identificación de subgrupos de endotipos-fenotipos podría explicar la falla de muchos estudios clínicos en FPI. Hasta que tales subgrupos de endotipos-fenotipos sean identificados y verificados en la FPI, la subclasificación (“fragmentación”) de la FPI no sirve para propósitos clínicos. 

Agrupando la FPI con otras enfermedades fibróticas: el fenotipo fibrótico progresivo

Los intensos esfuerzos dirigidos hacia la fragmentación de la FPI no han sido seguidos por iniciativas para identificar mecanismos comunes de la FPI con otras formas de EPI fibróticas progresivas. En el tiempo, la FPI ha sido definida cada vez más específicamente, separándose cada vez más de las otras formas de EPI. 

La progresión de la FPI es más común que en las otras EPI, aunque con una tasa muy variable, y su comportamiento clínico es una característica definitoria de la enfermedad. Como la FPI es la EPI fibrosante más común, es quizás inevitable que las investigaciones de los mecanismos de la fibrosis pulmonar progresiva se hayan enfocado en la FPI, por lo que la evaluación de la progresión de la fibrosis en las otras EPI se ha visto complicada. 

El modelo de progresión de la enfermedad de la FPI tiene el beneficio de la claridad diagnóstica, pero falla en abarcar las actuales necesidades clínicas de los pacientes con EPI fibrosante no FPI. La utilidad primaria de un diagnóstico seguro en un individuo con EPI es que le informa al clínico y al paciente de la historia natural de la enfermedad si no es tratada, como también del curso de la enfermedad cuando es tratada. El diagnosticar FPI es diagnosticar una enfermedad fibrótica de curso inexorablemente progresivo. Pero el las otras EPI, existe considerablemente mayor variabilidad en el curso de la enfermedad. Esta variabilidad está capturada en las clasificaciones de las EPI, propuesta por primera vez el 2003 y formalmente modificada el 2013 con la incorporación del grupo de las EPI no clasificables. El amalgamamiento de los pacientes con EPI no FPI y progresión de su enfermedad a pesar del tratamiento, está ampliamente justificado, y subclasificarlos bajo el término “fenotipo fibrótico progresivo” está apoyado ampliamente por los datos clínicos y observaciones experimentales (Tabla 2). 

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Datos clínicos 

El comportamiento longitudinal de las EPI fibróticas puede ser subdividido en tres de los cinco patrones especificados de la clasificación del comportamiento de la enfermedad. 

La fibrosis pulmonar puede ser intrínsecamente no progresiva. En otros pacientes, la progresión de la enfermedad se estabiliza mediante la inmunomodulación, al menos, en el corto plazo. En otros, la progresión se produce independientemente del tratamiento que se había considerado apropiado para esa EPI no FPI (Figura 2). 

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La evolución similar a la FPI se ve frecuentemente en pacientes con un patrón de UIP en la biopsia o en el TAC de alta resolución. En las dos series más grandes de pacientes con neumonitis por hipersensibilidad crónica histológica, aquellos con un patrón histológico de UIP tuvieron peor pronóstico y una sobrevida similar a la FPI. Pero el fenotipo fibrótico progresivo no está confinado solo a los pacientes con patrón histológico o imagenológico de UIP. 

El poder de la evolución de la enfermedad a corto plazo para identificar una evolución adversa a largo plazo ha sido ilustrado en estudios de NSIP, neumonitis por hipersensibilidad, pulmón reumatoideo, EPI asociada a esclerosis sistémica y EPI inclasificable, en las que la mortalidad se ha asociado primariamente a la progresión a corto plazo. 

Los autores creen que sería prematuro proponer una definición exacta del fenotipo fibrótico progresivo. Se necesitan criterios más exactos que puedan ser aplicados al momento de la presentación de la enfermedad, los que deberían ser validados prospectivamente contra la evolución de la enfermedad. Basándose en los conocimientos actuales, resumidos en este artículo, pareciera probable que una combinación de características al TAC, indicativas de probable UIP, hallazgos histológicos y datos moleculares emergentes, podrían eventualmente proveer una definición basal, con criterios adicionales relacionados a la progresión observada de la enfermedad. Al presente, el fenotipo fibrótico progresivo puede ser identificado solo con la observación de la progresión, independientemente del tratamiento considerado apropiado para la EPI individual. 

Consideraciones patogenéticas

Desde un punto de vista fisiopatológico, la fibrosis es casi universalmente el resultado de una pérdida irreparable de la integridad de la barrera epitelial o, en menor grado, de la barrera endotelial. Así, aunque la etiología de la injuria celular puede variar, ser un mecanismo autoinmune en las EPI asociadas a enfermedades del tejido conectivo, partículas de polvo inhaladas en la neumonitis por hipersensibilidad, o causa desconocida en la FPI, la iniciación de la respuesta fibrótica probablemente se relaciona con daño persistente y reparación celular epitelial y/o endotelial alterada. Similarmente, aunque los mecanismos de iniciación de la enfermedad pueden diferir de los de la progresión, es altamente probable que un espectro de mecanismos patobiológicos conservados, incluyendo la activación de factores de crecimiento y reprogramación epigenética de los fibroblastos, subyazcan a la tasa progresión de la enfermedad en varias EPI, independientemente de las diferentes etiologías subyacentes y de las distintas vías biológicas iniciales. Los mismos mecanismos patobiológicos que contribuyen a la progresión de la fibrosis en la FPI podrían también contribuir al fenotipo de enfermedad progresiva en las enfermedades fibróticas no FPI. Por tanto, desde una perspectiva patogenética, podría ser más útil la “agrupación” de estas diversas enfermedades fibróticas y la identificación de subgrupos de endotipos-fenotipos, para asignar en forma más precisa el pronóstico y para iniciar terapias dirigidas. 

Aunque existe una relativa falta de estudios básicos que hayan explorado las relaciones entre la progresión de la enfermedad en la FPI y otras enfermedades fibróticas, hay datos emergentes que podrían existir mecanismos comunes. El acortamiento de la longitud de los telómeros, que predice mayor mortalidad en la FPI, tiene significado pronóstico similar en la neumonitis por hipersensibilidad crónica. Mecanismos patobiológicos comunes que contribuyen a la progresión de la enfermedad en la EPI asociada a esclerosis sistémica y FPI, podrían incluir el agotamiento/senesencia de las células progenitoras alveolares, disfunción mitocondrial, alteración de la autofagia, modificaciones epigenéticas y desregulación inmune. 

El fenotipo fibrótico progresivo: implicancias y estrategias futuras

En esta perspectiva, los autores han subrayado el valor potencial del agrupamiento de la FPI con otras formas de enfermedades pulmonares fibróticas progresivas, como contraparte a la reciente sugerencia de fraccionar la FPI, con el fin último de la medicina de precisión o personalizada. La presencia de fibrosis es una característica definitoria de un grupo de enfermedades pulmonares progresivas que incluyen, pero no se limitan, a la FPI. Es probable que una amplia variedad de mecanismos resulten en el inicio de la enfermedad, mientras que los responsables de la progresión no se conocen. Después de 20 años de experiencia con grandes estudios clínicos multicéntricos de FPI, los autores aseguran que un enfoque rígido, que requiera que la eficacia de las nuevas terapias modificadoras de la enfermedad sea demostrada mediante datos controlados en cada una de las EPI, no es realista, es ineficiente y podría excluir a los pacientes sin FPI pero con enfermedad de curso clínico similar a la FPI. El agrupamiento de pacientes sin FPI con fenotipo fibrótico progresivo en estudios clínicos, como en los estudios en curso de nintedanib y pirfenidona en pacientes con fibrosis progresiva, provee de un enfoque científicamente más racional. 

El fraccionamiento y agrupación son implementados mejor como enfoques complementarios. Los biomarcadores diagnósticos, que se creen que son específicos para la FPI o sus subpoblaciones, deberían ser idealmente examinados contra la progresión de la enfermedad en otras EPI fibróticas. Similarmente, los biomarcadores que han mostrado tener valor pronóstico en la FPI, por tanto definitorios de subgrupos, deberían también ser explorados en pacientes con enfermedad pulmonar fibrosante no FPI. 

Conclusiones 

En resumen, los autores creen que el término “FPI” debería mantenerse, pero reconocen que es un área en desarrollo. El conocimiento actual de la FPI ciertamente seguirá aumentando, con la generación de mayor conocimientos sobre los distintos subgrupos de la enfermedad y las vías fisiopatológicas claves que podrían también estar presentes en otras EPI fibróticas. Los argumentos actuales para un cambio de nombre no son convincentes y existen importantes aspectos sobre las consecuencias adversas que podrían sucederse con dicho cambio de nombre. El acuerdo en la terminología, forjado después del milenio, está entre los mayores avances que han ayudado al conocimiento y manejo de la FPI. Los autores sugieren que la iniciativa más importante debe dirigirse a expandir las definiciones y explorar el fenotipo fibrótico progresivo, preservado la FPI como comparadora con las otras formas progresivas de EPI fibróticas.

Resúmenes (79)

+Gonzalo Alvear+

En esta nueva entrada de resúmenes presentamos 3 estudios clínicos y uno experimental. El primer estudio evaluó el desescalamiento de los corticoides inhalados en asmáticos no eosinofílicos. El segundo evaluó la inflamación eosinofílica en pacientes con EPOC no atópicos. El tercero evaluó la prescripción de antibióticos en pacientes ambulatorios con infecciones respiratorias agudas durante la estacionalidad de la influenza. El último evaluó asociaciones entre factores de riesgo durante la vida temprana y la trayectoria de la función pulmonar desde la edad preescolar hasta la adultez.  Continúa leyendo Resúmenes (79)