+Gonzalo Alvear+
En esta entrada presentamos una puesta al día en el diagnóstico y manejo del derrame pleural tuberculoso.
Expert Rev Respir Med 2019;13:747-759
Introducción
De los 6,3 millones de casos nuevos de tuberculosis (TBC) reconocidos por la OMS el 2017, el 16% correspondió a formas extrapulmonares.
La TBC pleural (TBCp) es la forma extrapulmonar más común de la TBC en adultos y su frecuencia varía según la prevalencia, edad de la población y positividad a la serología del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En países donde la TBC es de alta prevalencia, la forma pleural aparece como la principal causa de derrame pleural, lo que justifica considerar este diagnóstico en todos los pacientes con pleuresía de etiología indeterminada.
Fisiopatología
La TBCp puede ser una manifestación de una infección primaria por el Mycobacterium tuberculosis (MBT) o de una reactivación secundaria de una infección previa. El modelo patogénico clásico dice que la ruptura de un foco caseoso subpleural en el espacio pleural, es el primer evento fisiopatológico en la TBCp primaria, mientras que en la reactivación hay frecuentemente lesiones parenquimatosas asociadas. Últimamente, se ha planteado una nueva hipótesis que considera a la TBCp como parte de un espectro continuo de la enfermedad, además de los dos fenotipos fisiopatológicos clásicos.
Algunos aspectos deben considerarse en el diagnóstico de la TBCp: la dificultad del diagnóstico etiológico, ya que la enfermedad es paucibacilar; el lento crecimiento de la micobacteria en los medios de cultivo convencionales y la eventual necesidad de procedimientos mas invasivos, como la biopsia pleural o la toracoscopía.
Es bien sabido que la presencia de micobacterias en el espacio pleural activa a los linfocitos TCD4, gatillando una reacción de hipersensibilidad retardada. Esta respuesta inmune es mediada por citoquinas como el interferón gama (IFN-γ), con mecanismos de retroalimentación que involucran otras interleuquinas y citoquinas.
Diagnóstico
La presentación clínica de la TBCp puede ser aguda o subaguda. El derrame pleural es generalmente unilateral (95%) y de cuantía leve a moderada. Puede haber compromiso pulmonar simultáneo.
La prueba cutánea de tuberculina (PCT) tiene bajo valor diagnóstico, ya que puede ser positiva en paciente con derrame pleural de otra etiología, especialmente en áreas con incidencia de TBC media o alta. Pero, en áreas de baja prevalencia o en la población no vacunada, una prueba positiva corrobora el diagnóstico. Una prueba negativa ocurre en hasta el 30-40% de los pacientes con TBCp. Entre los casos con falsos negativos, es importante tener en cuenta la respuesta anérgica observada en sujetos recientemente infectados, en pacientes con VIH y por la secuestración de la proteína derivada purificada (PPD) por las células T reactivas en la pleura.
El líquido pleural en la TBCp es generalmente incoloro o amarillo pajoso, pudiendo ser claro, grumoso o serohemorrágico. Es un exudado con alto contenido de proteínas, glucosa discretamente más baja que la glicemia y con pH generalmente normal. La deshidrogenasa láctica (LDH) pleural es generalmente más alta que en el suero. El examen citológico revela una celularidad variable, con predominio de linfocitos, aunque también puede observarse predominio de neutrófilos durante las dos primeras semanas de la enfermedad, pudiendo persistir en hasta un 10% de los casos. El número de células mesoteliales generalmente no excede al 5%.
Biomarcadores
– Adenosin deaminasa
La adenosin deaminasa (ADA) es una enzima involucrada en el metabolismo de las purinas. La sensibilidad y especificidad del ADA en el líquido pleural para el diagnóstico de la TBCp varía entre el 88-100% y 81-97%, respectivamente, con efectividad diagnóstica similar en pacientes con VIH, incluyendo a aquellos con niveles bajos de linfocitos CD4.
Se conocen dos isoenzimas de la ADA: ADA1 y ADA2. La ADA1 está ampliamente distribuida, con mayor actividad en linfocitos y monocitos, mientras que la ADA2 predomina en monocitos y macrófagos. En la TBCp, la isoenzima ADA2 representa al 88% del total de la actividad de la ADA. Por tanto, la relación ADA1/ADA total <0,42 podría ser más exacta que el ADA total, con una sensibilidad del 100% y una especificidad de 97-99%. También se han visto mejores resultados con el ADA2 comparado con el ADA total.
Datos de la literatura revelan un excelente valor predictivo negativo (VPN) para el diagnóstico de TBCp cuando el valor del ADA total es menor a 40 U/L y excelente valor predictivo positivo (VPP) cuando el valor es sobre 70 U/L, aunque esto depende de la prevalencia de la TBC.
Varias condiciones clínicas pueden aumentar los niveles del ADA en el líquido pleural. Las más comunes son los derrames paraneumónicos (DPN) y el empiema. Otras enfermedades incluyen al linfoma, tumores sólidos, enfermedades del tejido conectivo (principalmente la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico) y enfermedades infecciosas, como la brucelosis, fiebre Q, histoplasmosis y coccidoimicosis.
La combinación de biomarcadores diagnósticos son útiles en situaciones específicas, como en el diagnóstico diferencial entre la TBCp y la pleuresía debido a artritis reumatoide y el lupus . En casos de derrame pleural linfocítico con ADA elevado, el diagnóstico diferencial principal es con el linfoma no Hodgkin.
En suma, el ADA es un biomarcador sensible y específico para ser usado en el diagnóstico de la TBCp, especialmente en regiones con prevalencia de la enfermedad media o alta. A pesar de la superioridad del ADA2, se recomienda en la práctica clínica el nivel del ADA total en el líquido pleural, debido a que tiene alta sensibilidad en el derrame pleural linfocítico.
Hay que notar, eso si, que existe una significativa variabilidad en la exactitud del ADA en los diferentes estudios publicados.
– Interferón gama (IFN-γ)
El IFN-γ es una citoquina liberada por la actividad del linfocito CD4 que aumenta la actividad micobactericida de los macrófagos contra el M. tuberculosis. Es un biomarcador eficiente para el diagnóstico de la TBCp, con una sensibilidad y especificidad del 89% y 97%, respectivamente.
Se ha demostrado que el ADA y el IFN-γ tienen una sensibilidad similar. Pero, la especificidad del IFN-γ es mayor que la del ADA. El IFN-γ puede aumentar también en enfermedades hematológicas malignas y en el empiema. Es de alto costo y no tiene un nivel de corte universalmente aceptado, además de ser laborioso. Todo esto limita su uso rutinario en el laboratorio práctico.
– Pruebas de liberación de interferón gama (IGRA)
Las IGRA detectan la liberación ex vivo del IFN-γ, reaccionando específicamente contra antígenos del M. tuberculosis. Estos antígenos no están presentes en la vacuna BCG ni en la mayoría de las micobacterias no TBC.
Se ha propuesto que la sensibilidad de los IGRA para el diagnóstico de la TBC activa en sangre periférica es más baja, debido a la persistencia de las células T sensibilizadas en el sitio de infección, como también por la inmunidad celular alterada concomitante que se ve en algunos pacientes. En pacientes con TBCp, la concentración de linfocitos T es significativamente mayor en el líquido pleural que en la sangre, reflejando la migración de los linfocitos efectores antígeno-específicos y de memoria hacia el sitio de infección activa. El uso de los IGRA en el líquido pleural en los pacientes con TBCp es controvertido. Un metanálisis concluyó que los IGRA tienen baja exactitud diagnóstica como para ser usados en pacientes con sospecha de TBCp, independientemente del tipo de muestra. Para algunos autores, los IGRA basados en inmunospot, tienen una exactitud suficiente como para ser usados como método diagnóstico, especialmente en muestras del líquido pleural.
Algunos estudios han comparado el rol de los IGRA, ADA e IFN-γ, aislados o combinados, para el diagnóstico de TBCp, concluyendo que la combinación de ADA ≥40 U/L más IFN-γ ≥ 75 pg/mL resultan en una especificidad del 100% y alta sensibilidad, mientras que la mayor exactitud se logra con IFN-γ solo y no se recomienda realizar IGRA mediante T-SPOT.TB solo para el diagnóstico de la TBCp.
En suma, el uso de los IGRA para el diagnóstico de la TBCp sigue siendo controversial, aunque existe consenso en que se obtienen mejores resultados con muestras del líquido pleural que con muestras de sangre. La heterogeneidad de los resultados podría explicarse por los diferentes escenarios de prevalencia de la enfermedad en los estudios y también por los criterios utilizados para definir la TBCp.
– Otros biomarcadores
Se han evaluado otros biomarcadores para el diagnóstico de la TBCp, sin embargo, sus roles en los algoritmos diagnósticos y sus relevancias clínicas aún no se han establecido.
Los niveles en el líquido pleural de la IL-1β, IL-6 y TNF-𝛼 pueden estar elevados en la TBCp, pero con baja especificidad para su uso diagnóstico.
Valores de lisozima sobre 15 mg/dL se han observado en el 80-85% de las TBCp, pero también se observan valores altos en el empiema bacteriano y en algunos casos de pleuresía neoplásica.
Muchos estudios han reportado la utilidad de la IL-27 en el diagnóstico de la TBCp en regiones con alta prevalencia de la enfermedad, y que un resultado bajo el punto de corte establecido puede ser usado en forma segura para descartar el diagnóstico de TBCp, independientemente de la prevalencia de la enfermedad. Se ha reportado alta sensibilidad/especificidad (~95%) y exactitud (99%) para la IL-27 en el diagnóstico de la TBCp, enfatizándose su excelente capacidad para discriminar la TBCp de los derrames malignos, ambos de predominio linfocítico.
La combinación de la IL-27, IFN-γ y/o ADA en líquido pleural, aumenta la sensibilidad y especificidad al 100%.
El comportamiento de estos biomarcadores se ve en la tabla 1.
Microbiología
– Baciloscopías y cultivo
El cultivo del M. tuberculosis en el líquido pleural o tejidos, sigue siendo el gold standard para el diagnóstico, permitiendo también la realización de pruebas de susceptibilidad y genotipificación.
Las pruebas microbiológicas convencionales tienen baja capacidad diagnóstica y la presencia de bacilo ácido alcohol resistente (BAR) en esputo y líquido pleural se ve solo en el 11% y 7% de los casos.
La explicación para la baja sensibilidad de la tinción de Ziehl-Neelsen (ZN) se relaciona con la baja carga bacilar en el líquido pleural y la detección de los BAR por microscopía de luz, depende de la presencia de más de 104-5 bacilos/mL. La citocentrifugación de las muestras mejora significativamente el comportamiento de la baciloscopía, aunque sigue siendo bajo, menos del 25%. El cultivo del líquido pleural o de los tejidos, tiene mejor positividad que la baciloscopía, alcanzando el 40% y 65%, respectivamente.
La positividad del cultivo de esputo varía entre el 0 al 42%, con alta positividad cuando coexisten lesiones del parénquima pulmonar.
El uso de sistemas líquidos automáticos ha aumentado, en forma considerable, la positividad del cultivo del líquido pleural, disminuyendo la demora de los resultados. Se han reportado sensibilidades que van del 40% al 60%.
La presencia de un granuloma en la biopsia pleural se observa en el 56% al 78% de los casos de TBCp, por lo que se recomienda correlacionar los resultados del cultivo tisular con los hallazgos histológicos de la biopsia pleural.
Pruebas moleculares
– Pruebas de amplificación del ácido nucleico (PAAN)
Las PAAN se usan para la detección rápida del genoma del M. tuberculosis en muestras clínicas como el líquido pleural o tejido pleural. El resultado se obtiene en pocas horas y el comportamiento de este examen no depende de la función inmune del paciente. Varios genes se detectan con estos exámenes, con diferentes sensibilidades y especificidades. Pero, la sensibilidad de las PAAN depende del resultado de la baciloscopía y cultivo del líquido pleural. Se ha reportado una sensibilidad del 33% cuando la baciloscopía del líquido pleural es negativa y el cultivo es positivo y del 3,7% cuando ambos son negativos.
La contribución de las PAAN para el diagnóstico de la TBCp no es muy fiable para usarse en la práctica clínica rutinaria. Un metanálisis concluyó que las PAAN comercialmente disponibles tienen un rol importante en la confirmación de la TBCp debido a su alta especificidad (98%), pero su sensibilidad baja y variable no es suficiente como para excluir el diagnóstico.
La desilusionante sensibilidad de las PAAN, debido principalmente al bajo número de bacilos en el líquido pleural, podría también estar relacionada con factores inhibidores intrínsecos presentes en la matriz biológica o podría relacionarse con la secuestración de micobacterias, impidiendo la extracción y amplificación del ADN, lo que limita su uso en la práctica.
– Xpert MTB/RIF
El Xpert MTB/RIF es una prueba molecular rápida y automatizada, pero no es fiable para el diagnóstico de la TBCp. Existen tres metanálisis que muestran que la sensibilidad varía entre 37% y 51,4% y la especificidad llega al 99%. Los resultados de la sensibilidad fueron obtenidos generalmente en casos con cultivos positivos o con PCR convencional positiva. En un estudio de cohorte prospectivo, que evaluó en el líquido pleural la baciloscopía, IFN-γ, ADA y Xpert MTB/RIF, se vio que la mejor sensibilidad la obtuvo el IFN-γ (92,5%), mientras que la del Xpert MTB/RIF llegó al 22,5%. El ADA mostró una sensibilidad intermedia. Los tres métodos alcanzaron alta especificidad (hasta un 92%). Una revisión reciente hecha por la Cochrane, mostró que para la TBCp, los resultados de sensibilidad y especificidad, comparado con el cultivo, fueron de 50,9% y 99,2%, respectivamente, concluyendo que el Xpert MTB/RIF podría ser útil para confirmar el diagnóstico de TBCp debido a su alta especificidad y también por la posibilidad que tiene de detectar a cepas resistentes a la rifampicina.
En suma, el Xpert MTB/RIF tiene un uso limitado para el diagnóstico de la TBCp en la práctica clínica debido a su baja sensibilidad. Debería considerarse su uso para la confirmación diagnóstica y para la evaluación de la resistencia a la rifampicina, ya que provee de una identificación rápida de la resistencia y permite la modificación precoz de la terapia.
La Tabla 2 muestra el comportamiento de las distintas pruebas moleculares.
Biopsia pleural
– Biopsia pleural ciega
La efectividad de la biopsia pleural ciega varía entre el 60 al 80%, dependiendo del número de muestras obtenidas y de la experiencia del médico que la realiza. La presencia de un granuloma, con o sin necrosis caseosa, tiene una sensibilidad del 80%, con mejoría hasta el 95% cuando se asocia con baciloscopía o cultivo positivo. Es crucial correlacionar el cultivo microbiológico con la PCR positiva del tejido pleural, ya que la pleuresía granulomatosa puede observarse en la sarcoidosis, artritis reumatoide y algunas infecciones fúngicas, especialmente la histoplasmosis, aspergilosis y coccidioidomicosis.
– Biopsias guiadas por imágenes
Las biopsias guiadas por imágenes pueden mejorar, en forma significativa, el diagnóstico y disminuir el riesgo de complicaciones. En este contexto, se pueden usar la ecotomografía transtorácica y el TAC.
Las biopsias guiadas por ecotomografías con aguja de Abrams, tienen mayor probabilidad de contener muestras de tejido pleural (91%) comparado con las otras técnicas biópsicas ciegas y tienen también mejor comportamiento diagnóstico (81,8%).
El TAC con contraste provee de una excelente visualización de la pleura, permitiendo la observación directa de áreas de engrosamiento anormales y de lesiones pulmonares adyacentes.
– Toracoscopía
La toracoscopía (medica o asistida por video [VATS]) provee de buena visualización de la superficie pleural, permitiendo la realización de procedimientos pleurales bajo visualización directa, como la ruptura se septos, remoción de adhesiones, drenaje de líquido o pus, decorticación e inserción de drenajes intercostales. Un estudio prospectivo mostró que el comportamiento diagnóstico de la toracoscopía con anestesia local versus la biopsia con aguja de Abrams, logró una sensibilidad del 100%. Este procedimiento no debe incluirse entre los procedimientos iniciales para el diagnóstico de la TBCp, sino que como una excepción, especialmente para el diagnóstico de los derrames pleurales de causa indeterminada.
Manejo del derrame pleural tuberculoso
En muchos casos, la TBCp es autolimitada y su evolución, si no hay tratamiento, se caracteriza por la resolución entre las 4 y 6 semanas. Pero, en cerca del 65% de los pacientes no tratados, se desarrollará alguna forma de enfermedad activa en los siguientes 5 años. Por esta razón, los objetivos del tratamiento incluyen el evitar la ocurrencia subsecuente de TBC activa, resolver la enfermedad pleural y evitar la evolución hacia un fibrotórax.
Con el tratamiento apropiado, el líquido pleural se reabsorbe, en promedio, a las 6 semanas, aunque puede persistir hasta los 12 meses.
El régimen terapéutico es el propuesto por la OMS, siguiendo la estrategia de observación directa (DOT). El tratamiento de primera línea es el mismo utilizado para la TBC pulmonar, es decir, dos meses con rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida, seguido de cuatro meses con rifampicina más isoniazida (2HREZ/4HR). En casos de resistencia a cualquiera de las drogas, el tratamiento debe seguir las recomendaciones de la OMS y de los programas nacionales de tratamiento.
En el manejo del derrame pleural, la toracocentesis terapéutica está a menudo indicada. Se recomienda vaciar el derrame completo si el paciente presenta disnea significativa. Aunque este procedimiento no parece disminuir en forma significativa la incidencia de engrosamiento pleural residual ni de otros síntomas clínicos.
El rol de los corticoides es controversial. Una revisión Cochrane del 2017 mostró que los corticoides disminuyen el riesgo de alteraciones pleurales, como el engrosamiento pleural o las adherencias pleurales, en casi un tercio de los pacientes. Este hallazgo apunta a una disminución del 16% en el riesgo absoluto, lo que es equivalente a un número necesario a tratar de 7 para beneficiar a 1 individuo. En pacientes seleccionados, que presentan síntomas severos (fiebre, compromiso del estado general, dolor pleurítico) después de la toracocentesis terapéutica y después de las 2 semanas de tratamiento, un periodo corto de corticoides podría ser beneficioso. Existe cierta preocupación con el uso de corticoides en los pacientes VIH positivo debido al riesgo potencial de infecciones oportunistas. Debido a la ausencia de evidencia robusta en cuanto a beneficios, el uso de corticoides en estos pacientes no está recomendado.
Al final del tratamiento antituberculoso, aproximadamente el 25% de los pacientes con TBCp tendrán engrosamiento pleural residual (1 cm), lo que disminuye en el tiempo y no tiene impacto sobre la función pulmonar. Al aplicar la definición estricta de fibrotórax, es decir, engrosamiento pleural de al menos 5 mm que se extiende por varias porciones del hemitórax, se puede tener un enfoque más realista del problema. El engrosamiento pleural residual se correlaciona significativamente con menores niveles de pH en el líquido pleural y mayores concentraciones de lisozima y TNF-α, aunque se necesitan más estudios para confirmar esto.
La administración de agentes fibrinolíticos podría disminuir el grado de engrosamiento pleural residual en pacientes con derrame pleural loculado. Además de las drogas anti-TBC, estos agentes podrían acelerar la resolución del derrame y disminuir la incidencia de engrosamiento pleural residual. Se necesitan más estudios para definir el rol de los agentes fibrinolíticos intrapleurales en la TBCp.
La cirugía es rara vez requerida para el tratamiento de la TBCp. La toracoscopía médica o VATS ocasionalmente es considerada, especialmente en el contexto de multidrogoresistencia. La pleurectomía para pacientes con engrosamiento pleural y alteración ventilatoria restrictiva está rara vez indicada.
Algunos autores han postulado que la toracoscopía podría permitir la lisis de las adhesiones pleurales y la ruptura de las loculaciones, con el drenaje completo del líquido pleural y la expansión pulmonar. Según esto, la postura de un drenaje torácico en la cavidad pleural maximiza el drenaje del líquido y minimiza las molestias del paciente, contribuyendo a mejores desenlaces clínicos, incluyendo una resolución más rápida del derrame, menores tiempos hospitalarios, mejoría de la función pulmonar y disminución de la falla ventilatoria debida al fibrotórax.
Aunque todos los procedimientos mencionados anteriormente son herramientas diagnósticas y terapéuticas, el uso de procedimientos invasivos en el tratamiento de la TBCp es una excepción. Estos procedimientos deben ser reservados para los derrames loculados que no mejoran después de la institución de un tratamiento adecuado o, en casos de fibrotórax, con desórdenes ventilatorios relevantes.
Empiema tuberculoso
El empiema tuberculoso representa una infección activa crónica poco común del espacio pleural, caracterizado por la presencia de pus espeso dentro de la cavidad pleural y generalmente calcificación de la pleura visceral. El diagnóstico se confirma después del drenaje pleural o después de una toracoscopía quirúrgica. La baciloscopía y el cultivo del líquido pleural son generalmente positivos en el empiema tuberculoso.
El solo tratamiento clínico es mucho menos efectivo en estos casos, debido a que la penetracion de la droga en el líquido ácido es menor. En estos casos, se recomienda limpiar la cavidad pleural primero y luego realizar el tratamiento usual.
Conclusiones
La TBCp es una enfermedad prevalente con un impacto en la morbilidad y mortalidad global. La implementación de los programas de salud pública nacionales e internacionales, y la mejora en las herramientas diagnósticas han permitido el diagnóstico y tratamiento precoz, disminuyendo así las complicaciones, como el fibrotórax, que es la secuela más severa de la TBCp.
A pesar que ha existido gran progreso en el laboratorio clínico para el diagnóstico de la TBCp, hoy en día no existe un examen único adecuado para diagnosticar la TBCp.
En este contexto, en áreas de prevalencia media a alta, es aceptable establecer una terapia específica precoz para pacientes con alta probabilidad pre test de TBC, que presentan un derrame pleural linfocítico con alto contenido de proteínas y ADA elevado, mientras se espera la confirmación diagnóstica. El alto VPN del ADA también permite usarlo como examen de descarte en áreas de prevalencia baja a intermedia.
La búsqueda de biomarcadores capaces de diagnosticar a la TBCp con certeza, rapidez y costoefectividad, debe seguir en investigación.
Grupo Respiratorio Integramédica 