EPOC: Actualizaciones específicas

+Gonzalo Alvear+

En esta entrada presentamos una actualización sobre algunos aspectos específicos de la EPOC.

Curr Opin Pulm Med 2024;30:136–140

Introducción 

La EPOC es, actualmente, la tercera causa de muerte en el mundo. Por tanto, su diagnóstico y prevención temprana están recibiendo cada vez más atención. 

EPOC en países de ingresos bajos y medios 

El el siglo XX, la investigación en EPOC se realizó, predominantemente, en los países de altos ingresos. Hoy en día, es cada vez más aparente que, sobre el 90% de las muertes por EPOC, ocurren en los países de ingresos bajos-medios. Se espera que la prevalencia de la EPOC aumente desproporcionadamente en los países de ingresos bajos (PIB), lo que podría deberse al tabaquismo, pero también a las exposiciones durante la vida temprana, como las infecciones respiratorias durante la niñez, exposición a biomasa intradomiciliaria y a la contaminación ambiental. Esto es de preocupación, no solo en términos de la prevención de la EPOC, sino que también, porque las personas con EPOC debido a exposiciones no relacionadas con el tabaquismo, pueden tener un fenotipo de EPOC diferente. La EPOC en no fumadores parece ser más común en las mujeres y se asocia con un fenotipo más eosinofílico, menos enfisema y menos severidad de la obstrucción al flujo aéreo, comparado con los EPOC tabáquicos. Estos pacientes tienen alta frecuencia de exacerbaciones, y el accceso a los tratamiento recomendados es un problema. 

Impacto de la contaminación ambiental y cambio climático sobre la EPOC

Durante los últimos años, ha habido un aumento en el interés del impacto de la contaminación ambiental y los cambios en la temperatura, sobre la salud pulmonar. Para los pacientes con EPOC, la contaminación ambiental se está reconociendo, cada vez más, como un gatillante no infeccioso importante de las exacerbaciones, como también un potencial responsable de la progresión de la enfermedad. Varios análisis retrospectivos recientes, han reportado un riesgo elevado en las hospitalizaciones por EPOC en días con mayor contaminación ambiental. Es notable que, incluso los niveles menores a los considerados como “seguros” de exposición al NO₂, llevan al aumento significativo del riesgo de exacerbaciones. 

Los cambios extremos de la temperatura ambiental, también se han relacionado con el mayor riesgo de exacerbaciones de la EPOC, lo que sugiere que podría existir una interacción entre la temperatura ambiental y la contaminación, sobre el riesgo de exacerbaciones. Se han asociado aumentos a corto plazo del NO₂ ambiental, con mayor riesgo de exacerbación a los 3 días post exposición, en las estaciones más cálidas y la exposición a PM_2,5 se asocia con mayor riesgo de exacerbación al día siguiente de la exposición, en pacientes con EPOC leve a moderada. 

A pesar que en la actualidad existen muchos datos que sugieren que la mayor contaminación ambiental aumenta el riesgo de exacerbaciones, se sabe poco sobre los mecanismos que subyacen a este riesgo elevado. La exposición al humo del diésel se ha asociado con inflamación neutrofílica y aumento de las trampas extracelulares del neutrófilo. Se ha sugerido que podrían existir diferencias en las respuestas a la contaminación ambiental en las personas con EPOC, comparado con los individuos sanos. Se requiere de más estudios para conocer los mecanismos implicados en el aumento del riesgo de exacerbaciones asociado a la contaminación ambiental. 

EPOC temprana y pre-EPOC

La identificación de la EPOC en etapas tempranas, sigue siendo uno de los objetivos principales de investigación en la EPOC. Se piensa que intervenciones en estas etapas tienen gran potencial de inducir remisión de la enfermedad, a diferencia de los limitados efectos de los actuales tratamientos sobre la enfermedad ya establecida. 

Las trayectorias de la función pulmonar siguen siendo centrales para conocer el desarrollo de la EPOC, un diagnóstico alcanzable mediante la declinación acelerada del VEF₁ desde un valor máximo normal o por la declinación normal, pero a partir de un valor máximo disminuido. Se ha demostrado que aquellos con declinación rápida desde un valor normal del VEF₁, tienen mayor mortalidad respiratoria no maligna y mortalidad por todas las causas, en relación a los individuos con VEF₁ inicial más bajo y caída normal. Interesantemente, no hay diferencias en el riesgo de exacerbaciones entre ambas trayectorias. Esto muestra que, el cómo un individuo desarrolla la EPOC, tiene implicancias pronósticas. 

En la población general, el 15% de los individuos menores de 50 años con historia tabáquica de 10 paquetes/año, cumplen criterios de EPOC temprana. Este grupo es más sintomático y muestra mayor riesgo de hospitalizaciones respiratorias agudas y mortalidad, que los individuos sanos, lo que refuerza la necesidad de identificar intervenciones tempranas. Se han propuesto dos vías de progresión de la EPOC: cambios en las vías aéreas pequeñas y enfisema, seguido de cambios en las vías aéreas mayores o viceversa. 

Además, muchos fumadores sin EPOC también presentan eventos respiratorios agudos que parecen, clínicamente, ser similares a las exacerbaciones clásicas. Un estudio reciente enfatizó que el riesgo de eventos respiratorios agudos, en sujetos fumadores activos o antiguos con GOLD 0 sintomáticos, a menudo excede el riesgo de los pacientes con EPOC establecida. La subpoblación de pacientes con síntomas crónicos de EPOC (definido como con CAT ≥10), pero sin obstrucción al flujo aéreo (es decir, GOLD 0), tienen mayor tasa de exacerbaciones que aquellos asintomáticos. 

Mucus y taponamiento mucoso en la EPOC

La bronquitis crónica y la producción crónica de mucus, se ha asociado con mayor frecuencia de exacerbaciones y como biomarcador de progresión de la enfermedad. El mucus de la vía aérea está formado por agua, proteínas y polímeros de mucina, los que contribuyen a la composición tipo gel del mucus. Las mucinas MUC5AC y MUC5B, parecen tener un rol importante en las defensas antimicrobianas, pero también se han asociado con mayor frecuencia de exacerbaciones en la EPOC. Se ha demostrado que la MUC5AC aumenta en las exacerbaciones virales, y se correlaciona con la inflamación de la vía aérea. El tratamiento con un antagonista del EGFR, disminuye los niveles de MUC5AC y atenúa la respuesta inflamatoria de la vía aérea, lo que sugiere que la modulación de la MUC5AC podría ser un blanco de tratamiento para disminuir la inflamación de la vía aérea, en las exacerbaciones virales. El rol del taponamiento mucoso también está tomando importancia, debido al hallazgo que el 57% de los fumadores tiene signos radiológicos de taponamiento mucoso. Los pacientes que tienen taponamiento mucoso son más sintomáticos y tienen mayor puntaje del CAT, exacerbaciones más frecuentes y menor distancia caminada en la prueba de 6 minutos. Se ha demostrado también, que la presencia de 3 o más tapones mucosos se asocia con mayor mortalidad a los 5 años. El 33% de los pacientes con tapones mucosos tienen síntomas de bronquitis crónica, lo que sugiere que estos síntomas podrían no estar relacionados directamente con los tapones mucosos de las vías aéreas inferiores o que algún diagnóstico alternativo de hipersecreción mucosa crónica, sea más relevante en este contexto. Se requiere de más estudios para establecer si la terapia dirigida contra el taponamiento mucoso y la hipersecreción mucosa, tiene algún beneficio en los pacientes con EPOC.

Eosinófilos y la era de los biológicos en la EPOC

El rol de los eosinófilos en sangre, como biomarcadores de respuesta al tratamiento, ha sido un área de extensa investigación en la última década, ya que los pacientes con recuento de eosinófilos en sangre >300 células/μL, han mostrado mayor disminución en las exacerbaciones cuando se tratan con corticoides inhalados (CDi) a largo plazo, comparado con los pacientes con <300 eosinófilos/μL. Se ha reportado, en un estudio en pacientes EPOC con características de inflamación Th2 (>300 eosinófilos/μL), que estaban con terapia inhalatoria triple, tenían síntomas de bronquitis crónica e historia de 2 o más exacerbaciones moderadas el año previo, que el tratamiento con dupilumab disminuyó las tasas de exacerbaciones comparado con placebo. Un análisis post hoc de los estudios con benralizumab en pacientes con EPOC, sugiere que los pacientes con eosinófilos elevados y dos o más exacerbaciones, a pesar de la terapia inhalada, podrían tener mayor probabilidad de responder a la terapia con anti-IL-5. Aunque un estudio positivo es un paso adelante hacia la terapia con biológicos en la EPOC, la causa subyacente del aumento de los eosinófilos en la EPOC no se conoce con precisión. Se han identificado recientemente diferentes subtipos de eosinófilos en la sangre en el asma comparado con la EPOC, lo que sugiere que los eosinófilos podrían activarse mediante vías distintas y no necesariamente por inflamación en la EPOC. Se requiere de más estudios para conocer la fisiopatología de los eosinófilos en la EPOC, para identificar tratamientos dirigidos que disminuyan, en forma efectiva, el riesgo de exacerbaciones en la EPOC.

Conclusiones 

Durante los últimos años, ha habido un enfoque hacia el impacto global de la EPOC y el impacto de la contaminación ambiental sobre las exacerbaciones de la EPOC y la progresión de la enfermedad. Se requiere de más estudios para identificar tratamientos específicos para la EPOC en no fumadores, como también esfuerzos concertados para disminuir la contaminación ambiental a nivel mundial. Los eosinófilos periféricos y la evidencia radiológica de tapones mucosos, están emergiendo como potenciales biomarcadores de la frecuencia de exacerbaciones y progresión de la enfermedad, con excitantes desarrollos del uso de los biológicos en la EPOC. Sin embargo, se requiere de más estudios dirigidos a la inflamación no Th2 y conocer las vías de la activación eosinofílica en la EPOC.