Neumonía viral: Diagnóstico y tratamiento.

+Gonzalo Alvear+

En esta entrada presentamos una actualización sobre el diagnóstico y tratamiento de las neumonías virales.

Infect Dis Clin N Am 2024;38:183–212

Introducción

El advenimiento de las técnicas moleculares ha facilitado la identificación de los virus respiratorios en pacientes con neumonía y ha mostrado, cuán comúnmente, estos virus aparecen en los pacientes con neumonía. Con las actuales herramientas diagnósticas, los patógenos virales son identificados con mayor frecuencia que los patógenos bacterianos en las neumonías adquiridas en la comunidad. Un gran esfuerzo se está haciendo hoy en día, para elucidar la patogenicidad de los virus respiratorios y la interacción entre los virus y las bacterias en las neumonías. Recientemente, ha habido creciente interés en el desarrollo de nuevos antivirales para las infecciones respiratorias. 

Microbiología 

El virus de la influenza humana es un virus ARN que pertenece a la familia Orthomyxoviridae y se clasifica en los tipos A, B y C, según su nucleoproteína y proteína de matriz. El virus Influenza A se subdivide en subtipos, como el H1N1, H1N2 y H3N2, según la composición de la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N). La influenza B se subclasifica en los linajes B/Yamagata y B/Victoria. La mayoría de las infecciones por influenza son causadas por los tipos A y B. Pequeñas mutaciones genéticas que sufre el virus de la influenza cada año, llamadas derivas antigénicas, son las responsables de los brotes estacionales. Por el contrario, las pandemias por influenza son causadas por cambios antigénicos, los que ocurren cuando se adquieren nuevos subtipos de hemaglutinina o neuroaminidasa. 

La mayoría de los virus respiratorios adquiridos en la comunidad son ARN, excepto el adenovirus y el bocavirus humano, que son virus ADN. La familia Paramyxoviridae incluye al virus respiratorio sincicial, parainfluenza humano y metapneumovirus. Una de las características distintivas de esta familia de virus es la presencia de una proteína de fusión. La proteína de fusión, que permite la integración del virus con la membrana celular, permitiendo así la introducción del genoma viral en el citoplasma de la célula, es uno de los blancos de las vacunas y los antivirales. La familia de los Picornaviridae, que incluye al enterovirus y rinovirus humano, se caracteriza por una cápside que contiene el genoma viral. La cápside se une a las moléculas de adhesión sobre la superficie celular, llevando a la eventual entrada del genoma viral a la célula. La cápside y las moléculas de adhesión son potentes blancos para los antivirales. Los coronavirus contienen dos proteínas estructurales importantes: la proteína de membrana M, que se expresa en grandes cantidades, y la proteína espiga S. Esta última es una proteína de fusión viral clase I y media la entrada del virus a la célula (Tabla 1). 

Incidencia y epidemiología 

– Epidemiología de las infecciones respiratorias virales en la neumonía adquirida en la comunidad

Una revisión sistemática, que incluyó 31 estudios observacionales que enrolaron pacientes con neumonía adquirida en la comunidad, mostró que la proporción agrupada de pacientes con infección viral fue 24,5%. La mayoría de estos estudios fueron realizados en paciente hospitalizados. El único estudio realizado en pacientes ambulatorios, mostró una proporción de infección viral del 44,2%. En los pacientes ingresados a UCI, la proporción de infección dual, bacteriana y viral, fue del 10%, los que tuvieron el doble de riesgo de morir, comparado con los pacientes sin infección dual.

Es importante notar que la identificación de un patógeno viral en un paciente con neumonía, no significa necesariamente que el virus tenga algún efecto patogénico, particularmente si la identificación de hace mediante el torulado nasofaríngeo (Figura 1, Tabla 2).

– Epidemiología de las infecciones respiratorias virales en pacientes inmunocomprometidos

En los pacientes inmunocomprometidos con neumonía, la infección por virus respiratorios es más frecuente. En la mayoría de los pacientes inmunocomprometidos infectados por un patógeno respiratorio viral, ocurre una neumonía. Estos pacientes comúnmente se infectan por los mismos virus respiratorios que causa infecciones en los sujetos inmunocompetentes. Pero los virus de la familia Herpesviridae, también tienden a causar infecciones en los pacientes inmunocomprometidos. No es inusual que las infecciones virales se presenten en forma diseminada y que la neumonía sea una de las complicaciones. 

– Epidemiología de las infecciones respiratorias virales adquiridas hospitalariamente

La proporción de infección viral en las neumonías adquiridas hospitalariamente llega al 36%1% en pacientes inmunocomprometidos y 11,2% en pacientes inmunocompetentes. Los virus identificados son frecuentemente el virus respiratorio sincicial, parainfluenza, influenza, citomegalovirus, coronavirus, bocavirus, metapneumovirus humano y adenovirus. 

– Pandemias y brotes antes de la enfermedad por coronavirus 2019

Desde el último siglo, han habido 5 pandemia de influenza: la de la influenza española entre 1918 y 1919, la H2N2 asiática en 1957, la H3N3 de Hong Kong en 1968, la H1N1 rusa de 1977 y la H1N1 pandémica del 2009. Se estima que la del 2009 causó 201.200 muertes respiratorias y 83.000 muertes cardiovasculares. La mayoría de estas muertes ocurrieron en personas menores a 65 años. El 2003, un brote importante de neumonía atípica fue reportado inicialmente en China, y posteriormente en el mundo, el que provocaba frecuentemente neumonía con falla respiratoria aguda, siendo llamado síndrome respiratorio agudo severo. Posteriormente, se identificó a un nuevo coronavirus como el agente etiológico, el que se denominó cepa Urbani y la enfermedad se denominó síndrome respiratoria agudo severo asociado al coronavirus Urbani. El 2012, otro coronavirus nuevo fue aislado de pacientes con neumonía en Arabia Saudita, el que fue llamado coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Este. La infección por este virus causa una enfermedad clínicamente similar a la producida por la cepa Urbani, pero con mayor mortalidad. El coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Este puede adquirirse al estar expuesto a camellos dromedarios y solo se ha demostrado transmisión persona-persona en los centros de salud. 

– Influenza

La incidencia de la influenza puede variar sustancialmente según la estación del año. Diferentes estudios muestran que, aproximadamente un tercio de los pacientes hospitalizados con influenza confirmada, tienen neumonía. Los siguientes factores son predictores significativos de neumonía en pacientes hospitalizados con influenza: edad mayor a 75 años, raza blanca, vivir en residenciales, tener enfermedad pulmonar crónica y la inmunosupresión. El asma se asocia con menor posibilidad de neumonía. 

Los casos de neumonía por influenza que requieren hospitalización, tienen mayor probabilidad de requerir UCI, ventilación mecánica y morir, que los casos hospitalizados por influenza sin neumonía (Figura 2). 

– Síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2

La COVID-19, que es la enfermedad causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), fue reconocida por primera vez en diciembre del 2019, esparciéndose rápidamente por el mundo y causando una devastadora pandemia. A septiembre del 2023, habían cerca de 7 millones de muertes en el mundo causadas por la COVID-19. El SARS-CoV-2 ha sufrido periódicas mutaciones, que han llevado a la circulación de diferentes variantes en el tiempo: Alfa, Delta y Ómicron. Las manifestaciones clínicas y severidad de la COVID-19, difieren con cada variante, lo que puede reflejar, no solo la virulencia cambiante de la variante, sino que también los efectos de la mayor inmunidad de la población y la reestructuración de los tratamientos. El riesgo de mortalidad llegó a ser del 13,1% a inicios de la era del Ómicron (enero-marzo 2022), bajando a 4,9% a fines del periodo Ómicron (abril-junio 2022). Los factores de riesgo de mayor mortalidad incluyen la mayor edad, presencia de condiciones médicas subyacentes y discapacidad. La no vacunación también es un riesgo importante de mortalidad. 

– Virus respiratorio sincicial 

En sujetos añosos, la cuantía de la infección por el virus respiratorio sincicial es similar a la influenza. Se ha estimado que las tasas de hospitalización asociadas al virus respiratorio sincicial por 100.000 personas/años en EEUU, llega al 12,8% en pacientes entre 50-64 años de edad y a 86,1% en pacientes de 65 años y más. En contraste con las hospitalizaciones asociadas a la influenza, las tasas de hospitalizaciones asociadas al virus respiratorio sincicial son relativamente estables durante todo el año. 

– Epidemiología de otros virus respiratorios 

+ Rinovirus

Es la causa más común del resfrío común. Tiende a ocurrir con mayor frecuencia en otoño o primavera. Los rinovirus son detectados comúnmente en el tracto respiratorio superior en pacientes con neumonía mediante las técnicas moleculares. 

+ Coronavirus humano común 

Ocurre con mayor frecuencia en el invierno, siguiendo un patrón estacional que se parece al de la influenza. Los coronavirus HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43 y HCoV-HKU1, tienen una circulación ubicua y causan resfrío común. Los pacientes adultos hospitalizados con infección por coronavirus generalmente son inmunocomprometidos, en los que es común la neumonía. 

+ Adenovirus

El adenovirus es una causa común de síntomas del tracto respiratorio superior y conjuntivitis. Los adultos con neumonía por adenovirus son relativamente jóvenes. El adenovirus puede causar infecciones serias en pacientes inmunocomprometidos. Las especies de adenovirus que se aíslan en los pacientes inmunocomprometidos, no son las que se encuentran típicamente en los pacientes inmunocompetentes, lo que indica una reactivación endógena viral en estos pacientes. Las infecciones respiratorias por adenovirus no tienen un patrón estacional claro, reportándose ocasionalmente brotes infecciosos. 

+ Parainfluenza 

La mayoría de las infecciones son causadas por los parainfluenza 1 y 3. Un estudio poblacional de adultos hospitalizados por infección del tracto respiratorio inferior, mostró que los parainfluenza 1 y 3 se detectaron en el 2,5% y 3,1% de los pacientes. Las estaciones epidémicas del parainfluenza 1 son verano-otoño y del parainfluenza 3 primavera-verano. 

+ Metapneumovirus 

Se ha identificado en el 4,5% de las enfermedades respiratorias agudas en adultos ambulatorios y en el 4% de las neumonías adquiridas en la comunidad. Las edades más jóvenes tienden a ser más comúnmente infectadas por el metapneumovirus, pero las hospitalizaciones por este virus tienden a verse en adultos más añosos. 

+ Bocavirus humano 

Comúnmente identificado en niños sintomáticos y asintomáticos con infecciones respiratorias. Parecieran ser menos comunes en los adultos. La infección por este virus es más frecuente en invierno. Se ha detectado en adultos inmunosuprimidos con enfermedad respiratoria aguda y enfermedad pulmonar crónica.

Presentación clínica 

– Manifestaciones clínicas 

Los pacientes con infección por influenza en general (no solo con neumonía), presentan comúnmente tos, fiebre, fatiga, mialgias, coriza y sudoración. Las sibilancias pueden ocurrir en cerca de la mitad de los pacientes. Los pacientes con neumonía por influenza tienden a tener los mismos síntomas que los pacientes con influenza sin neumonía, pero una distinción importante es que los pacientes con neumonía tienen más frecuentemente disnea. La gran clave para el diagnóstico de influenza es que ocurre durante los brotes anuales de la influenza. 

Varios estudios han evaluado la exactitud de las manifestaciones clínicas para el diagnóstico de influenza en pacientes con síntomas respiratorios agudos, mostrando que, en general, el valor predictivo de los síntomas, de la combinación de síntomas o de la impresión clínica del médico para el diagnóstico de influenza, es solo modesto. Los síntomas y la impresión clínica del médico no son suficientes para descartar ni confirmar una influenza. Los clínicos fallan en el diagnóstico clínico de influenza en aproximadamente los dos tercios de los casos de influenza confirmados. La existencia de circulación de los virus influenza es clave para la sospecha diagnóstica. 

Las manifestaciones clínicas y pronóstico de la COVID-19 varían según el estado inmune del huésped, la variante del SARS-CoV-2 y la edad. Los síntomas como la pérdida del olfato, fiebre y confusión son actualmente menos comunes. 

Una de las características de la infección por el virus respiratorio sincicial es la presencia de sibilancias, las que ocurren con mayor frecuencia al compararse con los pacientes con influenza. Los pacientes hospitalizados con infección por virus respiratorio sincicial pueden presentar una disociación clínica-radiológica, en la que el paciente parece estar séptico, a pesar de alteraciones radiológicas leves. 

Al igual que la neumonía causada por influenza o virus respiratorio sincicial, no hay manifestaciones clínicas específicas de neumonía causadas por los otros virus. Los síntomas y signos son inespecíficos y no pueden diferenciar la neumonía viral de la bacteriana. 

Al final del día, el diagnóstico de infección viral en pacientes con neumonía se basa en el reconocimiento que los virus respiratorios son una causa común de neumonía y en la realización sistemática de los estudios microbiológicos en estos pacientes.

– Manifestaciones radiológicas 

La radiografía de tórax de pacientes con neumonía viral puede mostrar diferentes patrones, incluyendo opacidades en vidrio esmerilado, consolidaciones y opacidades nodulares. En general, los pacientes presentan opacidades tenues, descritas comúnmente como patrón en vidrio esmerilado. El segundo patrón más comúnmente reportado es la consolidación, la que generalmente es de distribución parcheada y el compromiso bilateral es relativamente común. El derrame pleural es poco usual. En la tomografía computada, el patrón más común es el de las opacidades en vidrio esmerilado, generalmente parcheadas y bilaterales. Otros patrones, como las consolidaciones, opacidades nodulares y engrosamientos interlobulillares, también pueden estar presentes. 

Al igual que las manifestaciones clínicas, los hallazgos radiológicos no son específicos y no permiten la diferenciación entre las infecciones virales de las bacterianas en los pacientes con neumonía, ni entre los distintos virus. 

Tratamiento dirigido al patógeno 

– Influenza 

Una revisión sistemática resumió los efectos del oseltamivir para la profilaxis y tratamiento en adultos y niños. El oseltamivir produjo la disminución de los síntomas más precozmente, disminución del riesgo de neumonía, sin diferencias en el riesgo de hospitalización. Los resultados del metanálisis sugierieron que el oseltamivir, en pacientes infectados por influenza, tiene un beneficio modesto en el alivio de los síntomas y prevención de la neumonía. Los pacientes inmunosuprimidos no fueron incluidos en el metanálisis y el criterio de inclusión para el análisis agrupado, fue la presencia de enfermedad tipo influenza, y no específicamente la neumonía. 

Una revisión sistemática, que incluyó estudios observacionales que evaluaron la terapia antiviral versus la no terapia u otras terapias antivirales, en pacientes con influenza confirmada o diagnóstico clínico de influenza, que incluyó estudios con pacientes hospitalizados de alto riesgo, mostró que el oseltamivir, comparado con ninguna terapia antiviral, se asoció con disminución en la mortalidad. La calidad de la evidencia generada en esta revisión fue catalogada como baja. 

La CDC (Centers for Disease Control and Prevention) recomienda que el tratamiento debe ser iniciado lo antes posible en los pacientes hospitalizados, pacientes con enfermedad severa, complicada o progresiva y en aquellos con alto riesgo de complicaciones por influenza. Para estos pacientes, el antiviral de primera elección es el oseltamivir, dada la relativa falta de datos del zanamivir inhalado y del peramivir intravenoso. Todos los pacientes con neumonía por influenza, una complicación de la infección por influenza, deben recibir terapia antiviral. En ausencia de la posibilidad de realizar inmediatamente una prueba de reacción de polimerasa en cadena sensible en el lugar de atención, se debe decidir el inicio del tratamiento en forma empírica. Se debe considerar fuertemente datos de vigilancia epidemiológica del momento y los factores de riesgo presentes. Los beneficios del tratamiento son mayores cuando se inicia tempranamente, aunque los beneficios sobre la sobrevida se han demostrado con el inicio del tratamiento hasta los 5 días de iniciado los síntomas (Figura 6). 

– Enfermedad del Coronavirus 2019

El tratamiento puede dividirse en los casos ambulatorios y los hospitalizados. En el contexto ambulatorio, el tratamiento debe seleccionarse para aquellos pacientes con riesgo de progresión de la enfermedad. Los factores y condiciones que llevan al mayor riesgo de progresión de la enfermedad incluyen la mayor edad (especialmente >50 años de edad), minorías raciales y étnicas, residencia en residenciales de salud, problemas médicos subyacentes (enfermedades crónicas pulmonares y cardíacas) e inmunocompromiso. El tratamiento recomendado en estos casos es la combinación oral de ritonavir-nirmatrelvir. Como segunda opción, se recomienda en estos casos el remdesivir, de administración intravenosa. Otra alternativa es la administración oral de molnupiravir, pero solo en casos que no estén disponibles las otras opciones, debido a la modesta eficacia mostrada en los estudios. 

En los pacientes hospitalizados, las opciones terapéuticas contra la COVID-19 dependen de la severidad de la enfermedad. En los pacientes que presentan infiltrados en las imágenes de tórax o saturación de oxígeno <94%, el uso de remdesivir ha mostrado una recuperación más rápida. El remdesivir parece ser beneficioso, principalmente, si se usa precozmente en el proceso de la enfermedad y no produce efectos beneficioso en pacientes con ventilación mecánica ni con oxigenación por membrana extracorpórea. El uso de corticoides sistémicos lleva a mejores desenlaces en pacientes hospitalizados por COVID-19. La dexametasona ha mostrado una disminución en la mortalidad en los pacientes que requieren oxígenoterapia o ventilación mecánica. Los beneficios sobre la mortalidad son más pronunciados en los que requieren ventilación mecánica. El inhibidor de la interleucina 6, tocilizumab, y los inhibidores de la quinasa Janus (como el baricitinib) están actualmente recomendados para pacientes que se deterioran a pesar de la terapia con dexametasona. 

– Otros virus respiratorios 

Para el tratamiento de la neumonía causada por otros virus respiratorios, definir si el paciente es inmunocompetente o inmunocomprometido, es importante. En los pacientes inmunocompetentes, las opciones de terapia antiviral son limitadas, reservadas generalmente para los pacientes severamente enfermos y basado en datos anecdóticos. 

En pacientes inmunosuprimidos, la ribavirina aerosolizada u oral, inmunoglobulina intravenosa, hiperinmunoglobulina y el palivizumab, son opciones terapéuticas que se han usado para la infección por el virus respiratorio sincicial. Para la neumonía por citomegalovirus, el tratamiento incluye al ganciclovir intravenoso. Una alternativa es también el foscarnet intravenoso. Para el tratamiento de la neumonía por varicela, el tratamiento indicado es el aciclovir intravenoso. Similarmente, para la neumonía por herpes simple, el tratamiento es con aciclovir intravenoso. La evidencia para el uso de estas terapias es débil y proviene de estudios observacionales (Figura 7). 

Descontinuación de la terapia antibiótica 

La identificación de un patógeno viral en una neumonía, no siempre garantiza el desescalamiento o descontinuación del tratamiento antibiótico empírico, ya que pueden ocurrir infecciones duales vírales-bacterianas. El contexto clínico y el patógeno viral identificado, deben ser los factores para la decisión de iniciar, desescalar o discontinuar la terapia antibiótica empírica. La prevalencia de infecciones duales varía según el virus. Por ejemplo, la coinfección e infecciones sobreimpuestas, son comunes con la influenza, lo que ocurre en el 17,5% de los pacientes. De estas, más de la mitad son por Streptococcus pneumoniae. La coinfección al momento de la presentación del SARS-CoV-2 no es tan común, reportándose en un 7% de los casos. Así, para la mayoría de los pacientes con COVID-19 y neumonía, no se requiere terapia antibiótica empírica al momento de la presentación. 

El uso de herramientas clínicas, que integran los resultados de las pruebas microbiológicas con los hallazgos clínicos, y la prueba de procalcitonina, podrían tener un rol en la decisión segura de discontinuar la terapia antibiótica empírica. No está bien establecido que el uso de la procalcitonina, para guiar el inicio o suspensión de los antibióticos en pacientes con infecciones respiratorias agudas, lleve a menor uso de antibióticos sin empeorar los desenlaces. 

Existe gran evidencia, aunque débil, en cuanto a que el uso de las pruebas de amplificación del ácido nucleico tienen el potencial de ayudar en la decisión de suspender los antibióticos en los pacientes con infección respiratoria (incluyendo la neumonía), pero es más probable que ayude más la integración de esto con los hallazgos clínicos y los resultados de la prueba de la procalcitonina. 

Terapia con corticoides 

La respuesta inflamatoria exhuberante puede tener un rol importante en la morbilidad y mortalidad de los pacientes con neumonía. Los corticoides se han usado como una forma de mitigar la respuesta inflamatoria exacerbada en estos pacientes. 

Algunos estudios han revelado que, aunque los corticoides parecen ser beneficiosos en los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad severa, no se puede decir lo mismo en los pacientes con neumonía por influenza, una condición en la que los corticoides podrían ser dañinos, reportándose una asociación con mayor posibilidad de mortalidad, por lo que, en la actualidad, la terapia con corticoides no está recomendada para la neumonía por influenza. 

Como se dijo más arriba, los corticoides sistémicos llevan a mejores desenlaces en los pacientes hospitalizados por COVID-19. El efecto de los corticoides en los pacientes con neumonía viral por los otros virus no está claro. 

Investigaciones futuras

El advenimiento de las pruebas de amplificación del ácido nucleico mejoraron nuestros conocimientos sobre la epidemiología de las infecciones virales en la neumonía, y ha permitido el diagnóstico etiológico de la infección viral en una gran proporción de pacientes con neumonía. El desarrollo de las pruebas de reacción de polimerasa en cadena en el lugar de atención, ha llevado a la obtención de sus resultado en aproximadamente 1 hora. La evaluación de estas pruebas en el lugar de atención es una vía prometedora de investigación clínica. Una limitación potencial de las pruebas de reacción de la polimerasa en cadena es cuando existe la presencia de virus en forma persistente, lo que lleva a que la prueba sea positiva en algunos pacientes a pesar que ha habido ya resolución de los síntomas y sin evidencia de contagiosidad. 

La investigación actual sobre el tratamiento antiviral es prometedora. Al igual que para las infecciones bacterianas, la terapia combinada ha sido estudiada para la infección por influenza con diferentes objetivos, como la prevención de la resistencia a los patógenos, mitigación de la respuesta inflamatoria o lograr la sinergia. Se han desarrollado nuevos compuestos para el tratamiento del virus respiratorio sincicial, que incluye un inhibidor de la fusión, lo que previene la fusión del envoltorio del virus con la membrana de la célula del huésped, y un un análogo nucleósido, que previene la replicación del virus. 

Resumen 

La infección respiratoria por virus es común en la neumonía y se presenta en aproximadamente el 25% de los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad. Datos recientes muestran que los virus respiratorios también se identifican en las infecciones respiratorias adquiridas en el hospital. El diagnóstico clínico de las infecciones virales es difícil. Se han desarrollado herramientas de predicción clínica para el diagnóstico de la infección por influenza, pero han mostrado sólo una exactitud modesta. Similarmente, los estudios radiológicos son inespecíficos. Al final del día, el diagnóstico de la infección viral se basa en el reconocimiento que los virus respiratorios se presentan comúnmente en la neumonía y en la realización sistemática de estudios de microbiología viral, particularmente con pruebas de amplificación del ácido nucleico. El tratamiento de la neumonía por influenza se realiza, en la actualidad, con inhibidores de la neuroaminidasa. El tratamiento de la COVID-19 difiere según la severidad de la enfermedad (manejo ambulatorio versus hospitalario). Las opciones terapéuticas para la neumonía causada por otros virus, en pacientes inmunocompetentes con neumonía, son limitadas y los datos son principalmente anecdóticos.