+Gonzalo Alvear+
En esta entrada presentamos una revisión sobre las evidencias existentes en cuanto al rol del reflujo gastroesofágico como factor causal y/o agravante de las enfermedades pulmonares crónicas más frecuentes.
Ann Am Thorac Soc 2020;17:155–164
La microaspiración del ácido gástrico o la aspiración silente, se ha propuesto como un mecanismo que contribuye a una variedad de enfermedades pulmonares crónicas. La preocupación de esto, está dada principalmente por la aparente alta prevalencia de la enfermedad del reflujo gastroesofágico (RGE) en las enfermedades respiratorias crónicas y las bien conocidas consecuencias en los pulmones, cuando ocurre la aspiración del contenido gástrico. Pero, con los desilusionantes resultados de los estudios clínicos que han tratado el RGE, los estudios fisiopatológicos han cuestionado si el RGE es verdaderamente una causa etiológica de disfunción respiratoria o si es un factor secundario agravante de alguna enfermedad pulmonar crónica o, en algunos casos, si tiene alguna relación con ellas.
Actualmente, no hay criterios estándares validados ni biomarcadores de aspiración pulmonar del ácido gástrico. El daño químico producido por el ácido o las enzimas digestivas (como la pepsina o la bilis), no sirven como biomarcador, ya que los estudios que han usado la pepsina, bilis y macrófagos cargados de lípidos, como evidencia putativa de microaspiración gástrica, tienen importantes problemas metodológicos. Ninguno de estos biomarcadores está ampliamente disponible ni validado clínicamente. Otra limitación importante a considerar, es que la aspiración no es una enfermedad única, sino que una entidad heterogénea que depende del material aspirado, del volumen aspirado y de la capacidad del huésped de responde al evento aspirativo. Sin embargo, es poco probable que el reflujo aspirado pueda ser responsable, por sí solo, de tal variedad de enfermedades de las vías aéreas y pulmonares. Por tanto, existen aún vacíos significativos en los conocimientos de la fisiopatología de la “aspiración” en estos desórdenes respiratorios, si es una causa directa o si las agrava en forma indirecta.
Tos crónica
El mecanismo de la tos inducida por el RGE, se cree, que que es el resultado de una respuesta neuronal esofagobronquial exagerada, mediada por la inervación vagal compartida. En apoyo de esta hipótesis, existen estudios que han demostrado una asociación temporal entre el reflujo esofágico distal y la tos. Cuando se comparan a aquellos con una asociación temporal entre la tos y el RGE versus aquellos sin asociación temporal, la única diferencia entre ellos es el menor umbral tusígeno en la prueba de provocación de la tos en aquellos con tos asociada al RGE.
Se creía hasta hace algún tiempo, que la microaspiración era un mecanismo potencial de la tos crónica, pero datos actuales que apoyen esto son limitados. Los datos más convincentes sobre esto provienen de un estudio reciente en 36 pacientes con tos crónica, donde el 57% de aquellos con RGE patológico (establecido por pHmetría esofágica) tenía evidencias de microaspiración versus el 5% de aquellos sin RGE patológico. Pero todos estos pacientes tenían síntomas consistentes con RGE, por lo que estos hallazgos no se aplican a pacientes con tos crónica idiopática y sin síntomas de RGE.
La pepsina, particularmente la pepsina A, se considera como un biomarcador más específico de aspiración pulmonar de contenido gástrico. La pepsina A es la enzima dominante del jugo gástrico en adultos. Aunque se han observado correlaciones significativas, pero débiles, entre el reflujo esofágico proximal con la detección de pepsina en esputo en pacientes con tos crónica, esta correlación es inversa al compararla con la frecuencia de la tos. Además, la pepsina en muestras de lavado broncoalveolar (LBA) en sujetos con tos crónica, no difieren de la detectada en sujetos sanos. Estos hallazgos sugieren que el reflujo proximal aumenta la probabilidad de reflujo faringolaríngeo, en el que el reflujo gástrico es capaz de llegar a las vías aéreas superiores, pero la tos podría ser un mecanismo protector contra este reflujo, para impedir que alcance las vías aéreas inferiores (es decir, microaspiración). Por tanto, a pesar que está claro que la tos crónica puede ser un efecto adverso del RGE, pareciera poco probable que sea la microaspiración el mecanismo dominante, sino que la tos podría ser un mecanismo de protección frente a las consecuencias de la microaspiración.
Asma
El RGE es prevalente en el asma y parece ser un factor de riesgo independiente de exacerbaciones. Múltiples estudios randomizados y controlados, destinados a tratar el RGE en pacientes con asma, no han podido demostrar beneficios convincentes, excepto en un subgrupo de pacientes asma y síntomas nocturnos.
Reconociendo que los inhibidores de la bomba de protones (IBP) sólo neutralizan el ácido gástrico y no disminuyen necesariamente el reflujo de los otros componentes gástricos dañinos, la microaspiración sigue siendo una posibilidad que relacione el reflujo con el asma mal controlada. Sin embargo, existen limitadas investigaciones clínicas que hayan evaluado la frecuencia y relevancia de la microaspiración en el asma. Se ha observado que ocurre microaspiración en hasta el 25% de los pacientes con asma, mediante la detección cintigráfica de comida teñida en los pulmones. Pero la microaspiración parece ocurrir fisiológicamente en hasta el 50% de los individuos normales, basándose en un estudio con técnicas cintigráficas similares, particularmente durante el sueño.
Un mecanismo más plausible que relacione al asma con el RGE podría basarse en la inervacion vagal compartida del árbol traqueobronquial y el esófago, donde la instilación experimental en el esófago de ácido, induce broncoconstricción. El por qué aparentemente el asma no se ve beneficiada con el uso de terapia antireflujo, podría deberse a la mala selección de los pacientes y a la creencia que sólo el reflujo de ácido es el responsable. Se necesitan más estudios para conocer la verdadera frecuencia y relevancia clínica de la microaspiración en el asma.
EPOC
El RGE es prevalente y generalmente silente en la EPOC. El reflujo proximal ocurre con alta frecuencia en los pacientes con EPOC (~20%). No está claro, al igual que con la tos crónica, si la pepsina en esputo o en el condensado del aire exhalado, refleja una verdadera microaspiración o la presencia de reflujo laringofaríngeo. Pero, a diferencia del asma, los pacientes con EPOC tienen más disfunción orofaríngea, por lo que si el reflujo laringofaríngeo ocurre, podría haber mayor predisposición a la microaspiración.
El estudio ECLIPSE demostró que el RGE sintomático se asoció, en forma independiente, con el fenotipo de EPOC de exacerbador frecuente, aunque los estudios clínicos que han tratado la acidez gástrica han mostrado resultados variables. Así, la asociación entre el RGE y las exacerbaciones de la EPOC no parece estar dada sólo por el reflujo ácido, pero tampoco se puede descartar la importancia potencial de la microaspiración de contenido gástrico, independientemente del pH. Esto hace preguntarse si solo la acidez gástrica debería ser el blanco de la terapia antireflujo.
Otro mecanismo plausible del por qué el RGE podría asociarse con la EPOC y las exacerbaciones, es que algunos medicamentos utilizados frecuentemente en el tratamiento de estos pacientes (como los beta agonistas), han demostrado agravar la disfunción esofágica. Existe, además, cierta incertidumbre sobre los efectos potenciales de los principales cambios anatómicos y fisiológicos que ocurren en el tórax con la EPOC avanzada, incluyendo la competencia del esfínter esofagogástrico, lo que podría también promover el RGE. Por ejemplo, la competencia de este esfínter está influenciada por el alineamiento del diafragma crural con el esfínter esofágico inferior. Debido a esto, la hiperinsuflación, que caracteriza a la EPOC avanzada, podría llevar al desalineamiento de ambos, predisponiendo al reflujo. También, se ha visto que los patrones de respiración anormales pueden afectar la función motora del esófago y afectar la coordinación entre la respiración y la deglución. Por ejemplo, la espiración parcial, como podría ocurrir en pacientes con enfermedades obstructiva de la vía aérea, puede prevenir la relajación apropiada del esfínter esofagogástrico que sucede con la deglución. Además de los efectos directos sobre el esfínter esofagogástrico, la espiración parcial puede detener el tránsito del bolo alimenticio y prolongar el tiempo que toma el esófago para aclarar su contenido. Aunque estos mecanismos derivados de estudios son limitados, proveen de una plausibilidad en cuanto al concepto que la mecánica torácica anormal y los patrones de respiración podrían alterar, tanto la función esofágica como la deglutoria, con posibles consecuencias sobre el reflujo y la microaspiración.
Bronquiolitis aspirativa y neumonía organizante aspirativa
La bronquiolitis se caracteriza por inflamación, impactación o fibrosis de la vía aérea pequeña, producida por múltiples enfermedades e injurias. Hay evidencias que la bronquiolitis aspirativa difusa y la neumonía organizante (NO) pueden ser manifestaciones de síndromes de aspiración primarios.
En la bronquiolitis aspirativa difusa, los factores de riesgo no siempre son aparentes, pero los problemas esofágicos (RGE, disfagia) y la disfunción deglutoria de algún problema neurológico subyacente o secundario al uso de opiacios, pueden ser identificados con frecuencia. Radiológicamente, se ven nódulos centrolobulillares en un patrón de árbol en brote, aunque la distribución no necesariamente es la clásica de predominio basal.
En el caso de la NO aspirativa, los hallazgos radiológicos incluyen nódulos, masas e infiltrados, que pueden ser uni o bilaterales.
Bronquiectasias
Las bronquiectasias representan otro grupo heterogéneo de enfermedades caracterizados por inflamacion, daño y dilatación de los bronquios. Cuando se presenta en forma difusa, es poco probable que su causa sea algún síndrome aspirativo, pero, al igual que con la EPOC, existe la idea que la microaspiración podría ser un factor de complicación, tanto en la fibrosis quística (FQ) como en las bronquiectasias no FQ, donde el RGE parece ser muy prevalente. En un estudio que investigó la pepsina como biomarcador de aspiración en pacientes con FQ, la pepsina se detectó en la mayoría de los pacientes, pero interesantemente, también se detectó en los sujetos controles, aunque en menores niveles.
También se ha detectado bilis en muestras del lavado broncoalveolar (LBA) en pacientes con bronquiectasias por FQ, lo que apoya aún más que la aspiración es un factor importante en estos pacientes. Pareciera que la bilis aumenta la inflamación neutrofílca en modelos celulares. Aunque las bronquiectasias en la FQ no son causadas directamente por aspiración, estos datos sugieren fuertemente que la microaspiración ocurre en forma común en estos pacientes y, a pesar que, debido a estos datos, se podría esperar que el tratamiento antireflujo agresivo debiese mejorar los desenlaces en los pacientes con FQ, un pequeño estudio randomizado y controlado con IBP, paradójicamente, mostró empeoramiento de las exacerbaciones.
Para las bronquiectasias no FQ, no hay evidencias directas que apoyen algún rol de la aspiración. Pareciera existir una relación entre alteraciones esofágicas con infecciones por micobacterias no tuberculosas (MNT), y se ha visto que el RGE es más común en los pacientes con bronquiectasias y MNT comparado con aquellos sin MNT.
Fibrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades pulmonares intersticiales
Existe evidencia acumulativa que la aspiración de contenido gástrico podría ser un mecanismo agravante importante en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y otras enfermedades pulmonares intersticiales (EPI). Aunque datos que apoyen un mecanismo causal entre el RGE/aspiración y las EPI no existen, hay evidencias que el RGE y la aspiración podrían ser importantes en algunas EPI.
En el caso específico de la esclerosis sistémica (ES), en la cual la disfunción esofágica es común y generalmente severa, es plausible que esta disfunción facilite niveles patológicos de aspiración que lleven a daño epitelial y fibrosis. Se ha visto que el RGE es más común en pacientes con ES con EPI que en ES sin EPI. Esto sugiere fuertemente un posible mecanismo causal y dosis-dependiente, pero la dirección de la asociación no se ha establecido claramente. Como la mayoría de los pacientes con ES tienen alteraciones esofágicas y RGE, el tratamiento con IBP es apropiado.
En la FPI, la neumonía intersticial usual (UIP) no se ha considerado como una manifestación de la aspiración, aunque se ha sugerido que la presencia de focos fibroblásticos bronquiolocéntricos podría estar asociado con la aspiración. Además, el RGE es altamente prevalente en la FPI (hasta un 90%) y generalmente silente. La pepsina y la bilis son comúnmente detectadas en las muestras del LBA.
En las exacerbaciones agudas de la FPI (EA), la aspiración gástrica es plausiblemente un factor contribuyente. Los patrones de daño histológico vistos en las EA son los del daño alveolar agudo con grados variables de NO, la que, como vimos anteriormente, es una manifestación reconocida de los síndromes aspirativos. Estudios de caso-control apoyan que la aspiración es un potencial precipitante de EA.
Varios estudios observacionales han demostrado beneficios clínicos o espirométricos asociados con la terapia antireflujo, y esta terapia se ha asociado en forma independiente con menor declinación en la capacidad vital forzada (CVF) a las 30 semanas de tratamiento. Pero, datos observacionales de cohortes prospectivas, no han mostrado en forma consistente algún beneficio de la terapia antireflujo, existiendo una posible señal de mayor riesgo de infecciones respiratorias.
Por tanto, hasta que no existan más datos disponibles, la decisión de tratar el RGE en los pacientes con FPI debe ser individualizado y cuidadosamente sobrepesado.
Generalidades de un enfoque clínico
Podría ser útil distinguir las enfermedades respiratorias causadas directamente por la aspiración, como las bronquiolitis aspirativa difusa, la NO aspirativa, el SDRA y la neumonía lipoidea exógena, de las otras enfermedades respiratorias en las que la microaspiración juega probablemente un rol de agravamiento indirecto, como la tos crónica, asma, EPOC, FQ, bronquiectasias no FQ y FPI (Tabla 2). Que un solo mecanismo patogénico pueda explicar distintas presentaciones histológicas y clínicas es, en sí mismo, un argumento en contra de algún rol causal de la microaspiración para todas estas entidades, sino que es más plausible que los cambios en la anatomía y presiones intratorácica y la disfunción esofágica resultante, pudiesen hacer que la aspiración gástrica fuese, más probablemente, una condición agravante.
En cuanto a los síndromes aspirativos que causan directamente enfermedades respiratorias, los estudios sobre los factores de riesgo de aspiración no deberían enfocarse exclusivamente en el RGE, sino que también en la disfagia orofríngea y otros cofactores importantes que podrían producir fallas en los mecanismos protectores contra la aspiración (Figura 1). Estos incluyen enfermedades neurológicas subyacentes, uso de opiáceos, alteraciones anatómicas y funcionales de las vías aéreas u otras alteraciones esofágicas o gástricas. Cuando no se puede identificar ninguna alteración, se requerirá, probablemente, de una biopsia.
El tratamiento debe ir dirigido contra la causa subyacente, la que podría no tener ninguna relación con el RGE. Si el síndrome aspirativo es principalmente por jugos gástricos, deben instaurarse medidas agresivas conductuales y cambios en el estilo de vida, junto a la supresión de la acidez gástrica. En los casos avanzados, donde ocurre franca aspiración en forma repetitiva, con el riesgo de eventos de compromiso vital (como neumonías, SDRA), se debería disminuir o suprimir la alimentación oral, pudiendo necesitarse la colocación de un tubo de gastrostomía. Pero, ni el tubo de gastrostomía ni una traqueostomía son garantías de proteger contra la aspiración en forma definitiva.
Cuando se sospecha que la microaspiración es un factor agravante indirecto, la aspiración evidente, no es generalmente aparente clínicamente ni en los exámenes objetivos. La literatura actual provee de datos circunstanciales limitados en cuanto a que la microaspiración tenga algún rol en estas enfermedades, por lo que no existen métodos diagnósticos definitivos validados para la aspiración. Además, los clínicos deben estar conscientes que el tratamiento del RGE no significa que la aspiración va a terminar y, escasos estudios clínicos, han mostrado algún beneficio, pudiendo aumentar el daño al suspender sólo la acidez gástrica. Los clínicos deben claramente justificar la necesidad de tratar el RGE, ya que no hay datos definitivos sobre su beneficio en estos casos.
Si un paciente tiene RGE sintomático, particularmente nocturno, existen pocos contraargumentos para no tratarlo. Los cambios conductuales y del estilo de vida deben siempre ser implementados, existiendo evidencia en cuanto a la baja de peso y elevación de la cabecera de la cama. Algunas recomendaciones incluyen el esperar de 2 a 4 horas entre la última comida y el momento de acostarse, evitando el alcohol, el uso de ropa apretada para dormir y el consumo de comidas “pesadas”. Se recomienda comer pocas cantidades de comida, mascar bien antes de tragar, mantener buena higiene oral y evitar las comidas que causan RGE. Cuando los síntomas de RGE son persistentes o refractarios a las medidas de cambio conductual, se sugiere iniciar terapia durante 2-3 meses con IBP dos veces al día y evaluar el impacto sobre los síntomas respiratorios antes de desescalar a dosis más bajas. Es importante aconsejar a los pacientes que la medicación no mejora el problema mecánico del RGE ni la aspiración, para reforzar la importancia de mantener el cambio conductual y en el estilo de vida mientras estén con la terapia medicamentosa.
En pacientes sin síntomas de RGE evidente, las guías para el manejo de la tos crónica y del asma recomiendan el tratamiento empírico de terapia antireflujo por, al menos, 2 meses. Pero, debido a que el RGE no es el único prerequisito para que ocurra la aspiración, se debe investigar, cuidadosamente, la presencia de alteraciones en la deglución y otros factores de riesgo, con el fin de identificar alguna otra causa posible de tratar. A nivel terciario, la realización de una evaluación formal de la función esofágica, mediante la manometría de alta resolución esofágica y la pHmetría de 24 horas, puede guiar las intervenciones posibles, incluyendo el beneficio potencial de terapias más invasivas como la cirugía antireflujo. A pesar que las guías de la ATS del 2015 recomiendan condicionalmente el uso empírico de terapia antireflujo en la FPI, datos posteriores no han sido consistentes, con ciertas señales de mayor daño. Por tanto, se sugiere que el tratamiento antireflujo debería ser considerado cuando el paciente tenga RGE sintomático o confirmado objetivamente.
Conclusiones
Los síndromes de aspiración bien definidos incluyen a la bronquiolitis aspirativa difusa, NO aspirativa y a la neumonía lipoidea exógena. En ausencia de evidencia histológico de aspiración, la falta de un biomarcador gold standard para presencia de aspiración gástrica-pulmonar, impide un real conocimiento de si la microaspiración es un mecanismo patogénico importante en una variedad de enfermedades respiratorias crónicas, como el asma, EPOC, bronquiectasias y FPI. Existe un reconocimiento creciente que los cambios que ocurren en la anatomía torácica, como también en la fisiología y aspectos neurológicos, podrían predisponer a los pacientes a la disfunción esofágica, reflujo y microaspiración. Dada la falta de beneficios significativos de la terapia de supresión ácida en la mayoría de los casos, se necesitan mayores conocimientos sobre los mecanismos causales para lograr mejorar el resultado de las intervenciones. Por el momento, los clínicos no deberían sólo enfocarse en el reflujo ácido como el único factor tratable en los pacientes en los que se sospecha microaspiración, por lo que deberían ser investigados clínicamente en forma cuidadosa para justificar la necesidad de la instauración de la terapia antireflujo y también para identificar otros factores de riesgo predisponentes que podrían agravar la tendencia hacia la microaspiración.
Grupo Respiratorio Integramédica 