+Gonzalo Alvear+
En esta nueva entrada de resúmenes, presentamos 3 estudios en asma y la editorial que acompañó a uno de ellos. El primero evaluó los efectos de dos biológicos sobre la remisión del asma. El segundo investigó el rol de algunas comorbilidades en la posibilidad de alcanzar la remisión con el uso de biológicos. El tercero evaluó los efectos adversos a largo plazo del uso de corticoides sistémicos en el asma.
Allergy 2024;79:384–392
Introducción
La remisión del asma ha emergido como un potencial objetivo del tratamiento. Este estudio evaluó la efectividad de dos biológicos (mepolizumab/omalizumab) para alcanzar la remisión.
Métodos
Este estudio observacional incluyó 453 pacientes con asma severa (41% hombres; edad promedio±DS: 55,7±14,7 años) de dos registros de drogas de mundo real: el AMR (Registro Australiano de Mepolizumab) y el AXR (Registro Australiano de Xolair). El desenlace compuesto de la remisión clínica se definió como cero exacerbaciones y cero uso de corticoides orales durante los 6 meses previos, evaluado a los 12 meses y un puntaje del cuestionario ACQ-5 ≤1 a los 12 meses. Se evaluó también la remisión clínica con función pulmonar optimizada (VEF1 post broncodilatación ≥80%) o estabilizada (disminución del VEF1 post broncodilatación no mayor al 5% desde el basal), a los 12 meses. Los análisis de sensibilidad exploraron varios puntos de corte de los puntajes del ACQ-5/VEF1. Se identificaron predictores de la remisión clínica.
Resultados
El 29,3% (73/249) del AMR y 22,8% del AXR cumplieron los criterios de remisión clínica. Cuando se agregó los criterios la función pulmonar, las tasas de remisión disminuyeron a 25,2% y 19,1%, respectivamente. Los análisis de sensibilidad identificaron que la tasa de remisión varió entre 18,1% y 34,9% en la cohorte AMR y 10,6% y 27,2% en la cohorte AXR. La mejor función pulmonar, menor índice de masa corporal, enfermedad leve y ausencia de comorbilidades, como la obesidad, depresión y osteoporosis, predijeron la posibilidad de alcanzar la remisión clínica.
Limitaciones mencionadas por los autores
El diseño retrospectivo, la regresión a la media de algunas observaciones de remisión y la definición de remisión utilizada, la que no está aún consensuada.
Conclusiones
El tratamiento biológico con mepolizumab y omalizumab para el asma severa, indujo la remisión del asma en un subgrupo de pacientes. La remisión con tratamiento puede ser un objetivo terapéutico alcanzable y estudios futuros deberían considerar la remisión como un desenlace a medir.
Am J Respir Crit Care Med 2024;209:262–272
Racionalidad
Estudios previos que han investigado el impacto de las comorbilidades sobre la efectividad de los agentes biológicos, han sido relativamente pequeños y de corta duración y no han comparado las clases de los agentes biológicos.
Objetivos
Determinar la asociación entre las comorbilidades relacionadas con la inflamación tipo 2 y la efectividad de los agentes biológicos en adultos con asma severa (AS).
Métodos
Este estudio de cohorte utilizó los datos del registro ISAR (International Severe Asthma Registry) de 21 países (2017-2022), para cuantificar los cambios en cuatro desenlaces antes y después de la terapia con biológicos—tasa anual de exacerbaciones de asma, % del predicho del VEF1, control de asma y dosis diarias de corticoides orales a largo plazo—en pacientes con o sin rinitis alérgica, rinosinusitis crónica (RSC) con o sin poliposis nasal (PN), PN o eczema/dermatitis atópica.
Mediciones y resultados principales
De 1.765 pacientes, 1.257, 421 y 87 iniciaron terapias anti-IL-5/receptor IL-5, anti-IgE y anti-IL-4/IL-13, respectivamente. En general, se notaron mejorías en la terapia biológica pre versus post en los cuatro desenlaces de asma evaluados, independientemente del estado de comorbilidades. Sin embargo, los pacientes con RSC comórbida, con o sin PN, experimentaron un 23% menos de exacerbaciones por año (IC 95%: 10-35%; p<0,001) y tuvieron 59% más posibilidad de mejor control del asma post terapia biológica (IC 95%: 26-102%; p<0,001) que aquellos sin RSC con o sin PN. Estimaciones similares se notaron en aquellos con PN comórbida: 22% menos exacerbaciones y 56% más posibilidad de mejor control del asma post terapia biológica. Los pacientes con AS y RSC, con o sin PN, tuvieron una mejoría adicional del % del predicho del VEF1 de 3,2% (IC 95%: 1,0-5,3; p=0,004), una tendencia que también se notó en aquellos con PN comórbida. La presencia de rinitis alérgica o dermatitis atópica no se asoció con los efectos post terapia biológica para ninguno de los desenlaces.
Limitaciones mencionadas por los autores
Las limitaciones incluyen aquellas propias de todos los estudios observacionales, como los sesgos, confundentes e imposibilidad de demostrar causalidad. Las variables clínicas no estuvieron disponibles en todos los pacientes. Algunos de los datos no recolectados se debió a la falta de datos espirométricos. Hubo potencialmente menor poder estadístico para detectar diferencias en la rama del anti-IgE, debido al pequeño número de pacientes. Los pacientes tratados con anti-IgE tendieron a tener una enfermedad menos severa. Debido al número insuficiente de pacientes, no se pudo investigar la asociación entre las comorbilidades y la efectividad de la terapia anti-IL-4/IL-13. Los resultados podrían haberse visto influidos por variaciones entre los países, en términos de la presencia de comorbilidades, el diagnóstico y manejo de ellas y los criterios de acceso a las terapias biológicas. La mejoría en las comorbilidades no fue parte de los datos recolectados por el estudio.
Conclusiones
Estos hallazgos subrayan la importancia de la evaluación sistemática de las comorbilidades. La presencia de RSC, con o sin PN, o de sólo PN, podría considerarse como un predictor de la efectividad de los agentes biológicos en los pacientes con AS.
Am J Respir Crit Care Med 2024;209:233–244
Las enfermedades comórbidas pueden ser un componente intrínseco de la enfermedad subyacente, de su severidad y respuesta al tratamiento. Las conexiones entre las comorbilidades y el asma no son de sorprender, ya que estas entidades generalmente comparten características inflamatorias subyacentes similares. Además, el concepto y base de los rasgos tratables, apoyan aún más la influencia y contribución de las comorbilidades a las dificultades y limitaciones en alcanzar el control del asma. Debido a que la prevalencia de las comorbilidades es mayor en la enfermedad severa, su influencia sobre los enfoques terapéuticos, especialmente los tratamientos biológicos, plantea una brecha en el desarrollo de estrategias más precisas para alcanzar el control de la enfermedad.
Wechsler y colaboradores proveen de nueva evidencia para guiar la terapia, basada en el impacto de las comorbilidades sobre la respuesta a los biológicos en el asma severa. Sus hallazgos provienen una gran base de datos de más de 17.000 pacientes en tratamiento con anti-IL 5/IL-5R, anti-IgE y anti-IL-4/IL-13. Crítico en el análisis de los datos fueron las cuidadosas evaluaciones, tanto pre como post uso de los biológicos, lo que permitió determinar los efectos de las comorbilidades sobre las intervenciones con los biológicos sobre cuatro desenlaces del asma: (1) tasa anual de exacerbaciones; (2) VEF1; (3) control del asma y (4) uso de corticoides orales. Las comorbilidades seleccionadas fueron la rinitis alérgica (RA), rinosinusitis crónica con o sin poliposis nasal (RSC±PN), pólipos nasales (PN) y eczema /dermatitis atópica (DA). El objetivo fue determinar la asociación entre estas comorbilidades asociadas a inflamación T2 con la eventual efectividad de los biológicos sobre los cuatro desenlaces.
Wechsler y colaboradores encontraron que, al comparar con sujetos sin RSN±PN, los pacientes con asma severa con RSN±PN experimentaron significativamente mayor disminución en las exacerbaciones, mayor posibilidad de lograr el control del asma y mayor aumento del VEF1 post uso de los biológicos. Similarmente, los pacientes con PN versus los sin PN, tuvieron disminución en las exacerbaciones y mayor posibilidad de mejor control del asma post biológicos, pero no mejoría en el VEF1. Por el contrario, los tratamientos biológicos en las RSC±PN o PN, no se caracterizaron por mayor disminución de las dosis de corticoides orales.
Cuando se evaluaron las influencias de la RA y DA sobre las respuestas de los biológicos, no se encontraron diferencias en los desenlaces. Aunque los mecanismos relacionados con estas diferentes respuestas de los biológicos no se determinaron, la posibilidad es que los efectos comórbidos sobre el asma y las respuestas a los biológicos en el asma, podrían deberse al involucramiento o contribución de diferentes órganos, esto es, la piel (DA) versus los senos paranasales y nariz (RA) versus los senos paranasales. Por tanto, los hallazgos de Wechsler y colaboradores sugieren que no es posible generalizar una equivalencia de influencias de comorbilidades sobre las respuesta del asma al tratamiento con biológicos, lo que es tema para más investigación.
En general, estos resultados indican convincentemente que, en contraste con los sujetos con asma severa y RA o DA, los pacientes con asma severa y RSC±PN o PN, que están en tratamiento con biológicos, muestran mayores mejorías en los desenlaces respiratorios clínicos y funcionales (Figura 1). Estos resultados corroboran las observaciones previas de vida real y sugieren que el asma severa con RSC±PN o PN concomitante, no es solo un fenotipo distinto, sino que también uno caracterizado por una mejor respuesta a los biológicos. Así, debido a que las evaluaciones clínicas y funcionales realizadas por Wechsler y colaboradores reflejan los criterios que definen a la remisión clínica del asma severa, esta podría ser más fácilmente alcanzada en el asma severa con RSC±PN o PN.
El impacto clínico de este estudio es altamente relevante debido a la gran cantidad de participantes con asma severa, representativa de varios países, y con alta representatividad de estos sujetos con RSC±PN o PN. En este sentido, es interesante notar que, una gran mayoría de estos pacientes han sido tratados con terapias biológicas antieosinofílicas, incluyendo los anticuerpos anti-IL-5 o anti-IL-5R. De hecho, la inflamación eosinofílica T2 puede ser detectada en cerca del 80% de los pacientes con asma severa o RSC con PN, lo que implica una potencialmente alta efectividad del mepolizumab, reslizumab y benralizumab en esta población. Podría ser razonable hipotetizar que, en pacientes con asma eosinofílica severa y RSC±PN o PN, los beneficios de la terapia demostrados por estas terapias biológicas se extienden más allá de las vías aéreas superiores e inferiores. De hecho, los pacientes con asma eosinofílica severa tienen niveles altos de IL-5, la que induce eosinofilopoiesis no solo dentro de la médula ósea, sino que también dentro de las vías aéreas. Por otro lado, la expresión de la IL-5 está significativamente elevada en los tejidos de los pólipos nasales, y la producción local de esta citoquina induce la infiltración de eosinófilos en la mucosa nasal de la mayoría de los pacientes con RSC con PN.
Hay limitaciones en este estudio, como que los tratamientos biológicos fueron dominados por los agentes anti-IL-5/IL-5R. Será interesante e importante que observaciones similares futuras incluyan a los agentes anti-IL-4/IL-13 y anti-TSL.
Uno de los principales dilemas terapéuticos existentes ha sido la identificación más informada de los pacientes que probablemente responderán mejor a los biológicos. La nueva información para aclarar un poco este dilema incluye ahora estas comorbilidades. Sin embargo, la equivalencia, en cuanto a los mejores efectos encontrados con estos tratamientos, no se ve con todas las comorbilidades. En particular, la ocurrencia de mejorías clínicas y funcionales en sujetos con asma eosinofílica severa y comorbilidades, como la RSC±PN o PN, por ejemplo, implica la necesidad de un manejo multidisciplinario exhaustivo de estos complejos pacientes. Nuestra búsqueda de ser más precisos y predecibles en la identificación del paciente correcto para el biológico corrrecto, ha experimentado un gran avance gracias al estudio de Wechsler y colaboradores.
Allergy Asthma Clin Immunol 2024;20:25
Introducción
El uso de corticoides sistémicos (CDs) sigue siendo alto en los pacientes con asma severa, a pesar de sus complicaciones asociadas.
Objetivo
Evaluar la asociación entre la exposición acumulada a CDs con las complicaciones asociadas a los CDs en el asma severa.
Métodos
Este estudio retrospectivo longitudinal, usó datos administrativos de la base de datos OPDM (Optum Clinformatics Data Mart). Los pacientes elegibles (≥12 años de edad) tenían asma diagnosticada y fueron divididos en dos cohortes: uso de CDs y no uso de CDs. Los pacientes de la cohorte que usaron CDs, tenían la información de uso de CDs diario equivalente a dosis de prednisona ≥5 mg durante 6 meses en forma continua. Los pacientes de la cohorte sin uso de CDs no tenían evidencia de uso continuo de CDs, como tampoco inicio de medicación de rescate ni de mantención con CDs. Para cada cohorte, los datos para la calificación administrativa fue el día índice. Los usuarios de CDs fueron estratificados según dosis de uso de los CDs: bajo (≤6 mg/día), medio (>6-12 mg/día), alto (>12 mg/día) y continuamente alto (≥20 mg/día por 90 días). Las complicaciones relacionadas a los CDs se evaluaron en cada uno de estos grupos de exposición. Las odds ratios ajustadas (OR) de experimentar complicaciones relacionadas con el uso de CDs durante el seguimiento en cada uno de los grupos de uso de CDs versus el grupo sin uso de CDs, se calculó usando modelos de ecuaciones de estimaciones generalizadas.
Resultados
Las cohortes con uso de CDs y sin uso de CDs incluyeron 7.473 y 89.281 pacientes (seguimiento promedio: 24,6 y 24,2 meses), respectivamente. Comparado con la cohorte de no usuarios de CDs, el uso medio, alto y continuamente alto de de CDs, se asoció con mayor posibilidad de cualquier complicación relacionada con los CDs (OR ajustada [IC 95%]: 1,30 [1,21-1,39], 1,49 [1,35-1,64] y 1,63 [1,40-1,89], respectivamente), incluyendo el aumento de las complicaciones agudas gastrointestinales, cardiovasculares y del sistema inmune y las complicaciones crónicas cardiovasculares, metabólicas/endocrinas, sistema nervioso central, musculares/óseas y las complicaciones hemato/oncológicas. Las dosis bajas de los CDs también se asociaron con significativo aumento en la posibilidad de complicaciones agudas gastrointestinales y del sistema inmune y crónicas relacionadas con hueso/músculo y complicaciones hemato/oncológicas versus la cohorte que no usó CDs.
Limitaciones mencionadas por los autores
Los datos utilizados no fueron recolectados para propósitos de investigación y están sujetos a limitaciones de codificación y pueden tener errores de ingreso. La categorización de las complicaciones como agudas o crónicas, se basó en la presencia de un código diagnóstico asociado, lo que depende del criterio del médico tratante. La prescripción del CDs no significa necesariamente su administración. No se evaluó el uso de “curas cortas” de CDs. No se incluyó el uso de corticoides inhalados en la definición de uso de CDs. La base de datos incluyó datos desde el 2014, antes de la aprobación de varios de los biológicos existentes hoy en día.
Conclusiones
El uso de CDs, incluso a dosis bajas, se asocia con mayor riesgo de complicaciones relacionadas a los CDs en los pacientes con asma severa.
Financiamiento: GSK.
Grupo Respiratorio Integramédica 