+Gonzalo Alvear+
En esta entrada de resúmenes presentamos 3 estudios realizados en enfermedades pulmonares intersticiales. El primero investigó la eficacia y seguridad de la morfina para el tratamiento de la tos en la fibrosis pulmonar idiopática. El segundo investigó el rol de los corticoides orales en las enfermedades intersticiales fibróticas. El tercero comparó la sobrevida después de las exacerbaciones en la fibrosis pulmonar idiopática versus las no idiopáticas.
Lancet Respir Med 2024;doi: 10.1016/S2213-2600(23)00432-0
Introducción
La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad pulmonar fibrosante progresiva, en la que la mayoría de los pacientes presentan tos. Actualmente, no hay tratamiento efectivos. Se examinó el uso de dosis bajas de morfina de liberación controlada, comparado con placebo, como terapia antitusiva en individuos con fibrosis pulmonar idiopática.
Métodos
El estudio PACIFY COUGH es un estudio de fase 2, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado por placebo, cruzado de dos vías, realizado en tres centros de especialistas en el Reino Unido. Los pacientes elegibles tenían entre 40-90 años de edad, diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática en los 5 años previos, tos autoreportada (de más de 8 semanas) y escala visual análoga (EVA) de la tos de 30 mm o más. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a placebo dos veces al día o morfina 5 mg de liberación controlada oral, dos veces al día, durante 14 días, seguido de cruzamiento después de un periodo de limpieza de 7 días. Los pacientes fueron randomizados secuencialmente a uno de los grupos, que definió el orden en el que la morfina y el placebo fueron dados, según un esquema generado computacionalmente. Los pacientes, investigadores, enfermeras y personal de farmacia fueron ciegos a la asignación del tratamiento. El objetivo primario fue el cambio porcentual en la frecuencia objetiva del despertar por la tos (toses por hora) desde el basal, evaluado por un monitor digital de tos, al día 14 de tratamiento, en la población intention-to treat, la que incluyó a todos los pacientes randomizados. Los datos de seguridad fueron evaluados en todos los pacientes que tomaron, al menos, una dosis de la droga en estudio y dieron su consentimiento.
Hallazgos
Entre diciembre del 2020 y marzo del 2023, 47 participantes fueron evaluados para elegibilidad y 44 de ellos fueron enrolados y randomizados para el tratamiento. La edad promedio fue 71 (DS: 7,4) años y 31 (70%) de los 44 participantes fueron hombres y 13 (30%) fueron mujeres. La función pulmonar estaba moderadamente alterada, con una capacidad vital forzada (CVF) promedio de 2,7 L (DE: 0,76), CVF predicha promedio del 82% (17,3) y capacidad de difusión del monóxido de carbono promedio de 48% (10,9). De los 44 participantes randomizados, 43 completaron el tratamiento con morfina y 41 con placebo. En el análisis intention-to-treat, la morfina disminuyó la frecuencia objetiva de despertares por tos en un 39,4% (IC 95%: -54,4 a -19,4; p=0,0005) comparado con placebo. La frecuencia promedio diaria de la tos disminuyó de 21,6 (DE: 1,2) toses por hora basalmente a 12,8 (1,2) toses por hora con morfina, mientras que la tasas de tos no cambiaron con placebo (21,5 [DE: 1,2] toses por hora a 20,6 [1,2] toses por hora). En general, la adherencia al tratamiento fue 98% en el grupo con morfina y 98% en el grupo placebo. Eventos adversos se observaron en 17 (40%) de 43 participantes en el grupo con morfina y 6 (14%) de 42 pacientes en el grupo placebo. Los principales efectos adversos de la morfina fueron las náuseas (6 [14%] de 43 participantes) y la constipación (9 [21%] de 43). Ocurrió un evento adverso serio (muerte) en el grupo placebo.
Limitaciones mencionadas por los autores
Se excluyeron pacientes con fibrosis severa, en particular los que requerían oxígeno domiciliario y aquellos con expectativa de vida menor a 6 meses. No se examinaron medidas de suspensión de los opioides. No se examinó la “limpieza” de la morfina después del periodo de 7 días de “limpieza”. Se uso una dosis fija de morfina. El periodo de estudio fue de sólo 2 semanas.
Interpretación
En pacientes con tos relacionada a la fibrosis pulmonar idiopática, las dosis bajas de morfina de liberación controlada disminuyeron, en forma significativa, los recuentos objetivos de la tos a los 14 días comparado con placebo. La morfina se muestra como un promisorio tratamiento efectivo para paliar la tos en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, y estudios más prolongados deberían ser el foco de la investigación futura.
Lancet Respir Med 2024;https://doi.org/10.1016S2213-2600(23)00467-8
Existen ahora, dos estudios randomizados y controlados por placebo, fase 2, positivos, sobre el tratamiento de la tos con opioides en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Los opioides suprimen la tos, al unirse a varios tipos de receptores de endorfina en neuronas presinápticas en los centros cerebrales de la tos, modulando así la liberación de neurotransmisores. Un estudio con nalbufina, un agonista-antagonista mixto de receptores de opioides, mostró una disminución del 52,5%, ajustado por placebo, en el recuento de la tos diurna. Wu y colaboradores reportan los resultados del estudio PACIFY-COUGH, mostrando que, dos semanas de tratamiento con morfina en dosis bajas, dos veces al día, disminuyó significativamente la frecuencia objetiva de despertares por tos, comparado con placebo.
La tos crónica es una característica clave de la FPI, con una prevalencia de más del 80%. La tos relacionada con la FPI se asocia con menor calidad de vida, y mediciones subjetivas de la tos, se han asociado con peores desenlaces de la FPI en estudios retrospectivos. Sin embargo, no hay tratamientos aprobados para los pacientes con FPI que tienen tos crónica.
El mecanismo de la tos en la FPI ha sido sujeto de debates. El paradigma del síndrome de hipersensibilidad tusivo ha ayudado a entender mejor la tos crónica refractaria. Este desorden es causado por la hipersensibilidad de aferentes vagales o de vías centrales a estímulos normalmente inocuos, lo que lleva a la sobre-estimulación aberrante del reflejo de la tos. Se ha visto que los pacientes con FPI tienen una sensibilidad aumentada al reflejo de la tos, aunque un estudio con gefapixant, una droga que diminuye la sensibilidad del reflejo de la tos, en pacientes con FPI, no cumplió su objetivo primario, aunque probablemente este estudio tenía problemas metodológicos. Diferentes factores que contribuyen a la tos en la FPI incluyen al reflujo gastroesofágico, alteraciones neuroinmunes, mutaciones genéticas en las células mucosas y rigidez y distorsión estructural pulmonar. Los resultados positivos de estos dos estudios fase 2 con opioides, sugieren que existe un rol de la red central de la tos en la FPI.
La tos puede ser medida de muchas maneras. El gold standard es el recuento objetivo de la tos, particularmente la frecuencia de despertares o de la tos diurna, ya que los pacientes con síndrome de hipersensibilidad tusiva generalmente tosen cuando están despiertos. Wu y colaboradores evaluaron la tos usando un grabador ambulatorio de la tos para contar el número de toses, una escala visual análoga subjetiva para medir la severidad de la tos y el cuestionario de tos de Leicester, para medir la calidad de vida relacionada con la tos. Estos desenlaces validados, reportados por los pacientes, se correlacionan imperfectamente con la frecuencia objetiva de la tos.
Una de las observaciones más sorprendentes del estudio de Wu y colaboradores, es la casi total ausencia de respuesta al placebo, lo que no es común en los estudios de tos crónica. Según esto, la tos en la FPI podría ser considerada realmente como refractaria a placebo.
Una de las desventajas del tratamiento con opioides para la tos crónica, son sus potenciales efectos adversos. En el estudio de Wu y colaboradores, durante las dos semanas de tratamiento, se reportó constipación en el 21% de los pacientes tratados con morfina, pero ninguno requirió laxantes. Esta baja frecuencia de constipación podría reflejar el corto periodo de tratamiento, aunque la terapia con nintedanib, la que se usó en cerca de la mitad de los pacientes, podría también haber disminuido la constipación inducida por la morfina. Se requieren más estudios para evaluar los riesgo de adicción y deprivación de la morfina.
El estudio PACIFY-COUGH representa un avance en el manejo de la tos en la FPI. Aunque persisten preguntas sobre la fisiopatología de la tos en la FPI y cómo se sobrepone con la tos crónica refractaria. Se requieren de más estudios para fenotipificar la tos en los pacientes con FPI para identificar blancos terapéuticos personalizados.
BMJ Open Respir Res 2023;10:e002008
Objetivos
Se buscó establecer la evidencia disponible sobre los corticoides en las enfermedades pulmonares intersticiales fibróticas (EPIf), para informar a las plataformas adaptativas multifactoriales randomizadas de EPI.
Diseño
Revisión sistemática y metanálisis
Fuente de datos
Se buscó en las bases de datos EMBASE, Medline, Cochrane Central y Web of Science, desde sus inicios hasta abril 2023.
Criterios de elegibilidad
Se incluyeron estudios que compararon corticoides con el manejoo estándar, placebo o no tratamiento, en adultos con EPIf.
Extracción y síntesis de los datos
Se reporta el cambio en la CVF y mortalidad. Se usó metanálisis de efectos aleatorios, para estimar el riesgo relativo (RR) para desenlaces dicotómicos, y diferencias promedio (DP) y DP estandarizadas, para desenlaces continuos, con IC 95%.
Resultados
De los 13.229 citaciones únicas identificadas, se incluyeron 10 estudios observacionales, incluyendo 1.639 pacientes. Los corticoides tuvieron un efecto incierto sobre la mortalidad, comparado con el no tratamiento (RR: 1,03; IC 95%: 0,85-1,25; evidencia de muy baja certeza). El efecto de los corticoides sobre la tasa de declinación de la CVF (% del predicho), fue incierta cuando se comparó con el no tratamiento (DP: 4,29%; IC 95%: -8,26% a 16,83%; evidencia de muy baja certeza). Los corticoides podrían disminuir la tasa de declinación de la CVF en los pacientes con fibrosis pulmonar no idiopática (DP: 10,89%; IC 95%: 5,25%-16,53%; evidencia de baja certeza), mientras que un efecto no certero se observó en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (DP: -3,80%; IC 95%: -8,94% a 1,34%; evidencia de muy baja certeza).
Limitaciones mencionadas por los autores
La falta de estudios clínicos randomizados y controlados existentes. Todos los estudios incluidos tenían riesgo de confundentes residuales y hay cierto potencial de selección de reportes. Hubo heterogeneidad en los desenlaces entre los estudios. Hubo pocos estudios que compararon la fibrosis pulmonar idiopática con las otras EPIf. El número de estudios incluidos fue limitado.
Conclusiones
La evidencia actual sobre la eficacia y seguridad de los corticoides en las EPIf es limitada y de baja certeza. Se requiere de estudios randomizados para responder este significativo vacío de investigación.
BMJ Open Respir Res 2023;10:e001864
Objetivo
Pocos estudios de cohorte prospectivos, con relativamente gran número de pacientes con neumonías intersticiales idiopáticas (NII), del tipo fibrosis pulmonar no idiopática (FPnI), se han descrito. Se buscó establecer la progresión de la enfermedad y la causa de muerte de los pacientes con NII-FPnI o FPI, en condiciones de vida real.
Métodos
Los datos fueron analizados de una cohorte prospectiva multi-institucional de 528 pacientes con NII, enrolados en Japón entre el 2013 y el 2016. El diagnóstico de FPI versus NII-FPnI se basó en la discusión multidisciplinaria centralizada, y se realizaron controles de vigilancia hasta 5 años después del registro del paciente. Se evaluaron la sobrevida y las exacerbaciones (EA).
Resultados
La FPI fue el diagnóstico más común (58,0%), seguido de las NII no clasificables (35,8%) y otras (6,2%). La tasa de sobrevida a los 5 años para las NII-FPnI y FPI fueron 72,8% y 53,7%l, respectivamente, con la insuficiencia respiratoria crónica como la primera causa de muerte en ambos grupos. Las EA fueron la segunda causa más común de muerte, tanto en las NII-FPnI (24,1%) como en la FPI (23,5%). La incidencia acumulativa de EA no difirió significativamente entre ambos grupos (p=0,36), con una tasa de incidencia al año de 7,4% y 9,0% para las NII-FPnI y FPI, respectivamente. Se encontró que 30,2% y 39,4% de los pacientes con NII-FPnI y FPI, respectivamente, que experimentaron una EA, murieron a los 3 meses después de la EA, mientras que el 55,8% y 66,7% de estos pacientes, respectivamente, murieron dentro de los 5 años después del registro.
Limitaciones mencionadas por los autores
El grupo con NII-FPnI es una población heterogénea que incluye varios tipos de NII. Algunos pacientes con diagnóstico inicial de NII pueden después diagnosticarse como FPI. No se obtuvo información sobre los cambios diagnósticos. No se tuvo información sobre la fecha del diagnóstico de NII. Se enrolaron casos prevalentes e incidentes, lo que podría haber afectado el análisis del tiempo de sobrevida. No se pudo enrolar a todos los pacientes con NII del registro, ya que no todos dieron su consentimiento. Algunos pacientes con EA podrían no haber consultado en los hospitales incluidos en el estudio. Algunos datos categóricos no estuvieron disponibles.
Conclusiones
Es importante el monitoreo estrecho de la progresión de la enfermedad y de intervenciones paliativas después de una EA, tanto para los pacientes con NII-FPnI como para aquellos con FPI.
Grupo Respiratorio Integramédica 