Una nueva nomenclatura para las enfermedades alérgicas.

+Gonzalo Alvear+

En esta entrada presentamos una pequeña revisión de la nueva nomenclatura de las enfermedades alérgicas.

Rev Chil Enferm Respir 2023;39:276-278

Durante el año 2023, la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI), decidió modificar la antigua nomenclatura de las enfermedades alérgicas basadas en la sintomatología clínica, a la patogenia de las enfermedades producidas por mecanismos de hipersensibilidad.

Dado los avances en la comprensión de los mecanismos inmunológicos y las nuevas opciones terapéuticas, el trabajo realizado por la EAACI y la Organización Mundial de Alergia ha sido definir una nueva nomenclatura para las enfermedades alérgicas, que estén más acordes con la complejidad de estas enfermedades. La alergia es una respuesta anormal o exagerada a estímulos exógenos, que involucra varios tipos de reacciones de hipersensibilidad, participando anticuerpos, inmunidad celular y mecanismos metabólicos, resultando en síntomas respiratorios, de piel, ojos, gastrointestinal y otros, incluyendo anafilaxis.

Mecanismos de las enfermedades alérgicas más importantes

– Tipo I o respuesta inmediata o mediada por IgE

Ocurre en pacientes con asma, dermatitis atópica, urticaria, angioedema, alergia a alimentos, drogas, venenos (abeja, serpientes, etc). Los alergenos clásicos de la hipersensibilidad tipo I son los pólenes de pastos, malezas, árboles, dermatofagoides, hongos, cucarachas, saliva, orina y caspa de animales como perros, gatos cuyes, hámsteres, como también de maní, nueces, leche, pescado, huevos, soya, fruta, vegetales y drogas, como la penicilina y otros. Esta respuesta consta de dos fases: sensibilización y efectora.

+ Fase de sensibilización

Depende de las señales de células T2, la cual regula la producción de IgE alergeno específica. El mecanismo involucra una interacción entre el sistema inmune innato y el sistema inmune adaptativo. El ambiente polarizado a respuesta T2 se produce por la IL-4 de mastocitos y basófilos, liberada al medio. Linfocitos innatos tipo 2 (ILC2) amplifican y mantienen la respuesta. Estos ILC2 son activados por citoquinas producidas por las células epiteliales (alarminas), como IL-25, IL-33 y linfopoietina tímica estromal (TSLP). Las ILC2 pueden ser activados directamente por toxinas. Una vez activadas, las ILC2 producen grandes cantidades de citoquinas tipo 2, incluyendo IL-5, IL-9 e IL-13.

+ Fase efectora

Mastocitos y basófilos expresan receptores de alta afinidad para la IgE. Mastocitos, tanto mucosos como de tejido conectivo, están cubiertos por IgE, y en una exposición al alergeno al que está dirigida la IgE, dos de estas IgE se unen con el alergeno, activando que las células se degranulen. En este proceso se liberan gránulos que contienen histamina, heparina y proteasas. También se forma y libera leucotrienos y prostaglandina, además de citoquinas.

– Hipersensibilidad tipo II o reacción celular mediada por anticuerpos o por citotoxicidad

Las reacciones tipo II son típicamente las reacciones inducidas por drogas. Sin embargo, estas reacciones son la patogenia de muchas enfermedades autoinmunes, como la trombocitopenia autoinmune, anemia hemolítica neutropenia autoinmune, síndrome de Goodpasture, eritroblastosis fetal, miastenia gravis, pénfigo y otras. En la reacción alérgica tipo II, las drogas, o su metabolito, se unen a las proteínas de la membrana celular. Posteriormente, la droga y la proteína de membrana celular se unen al anticuerpo antidroga, activado al complemento o la fracción Fc de la inmunoglobulina, los que se unen al receptor de células como NK (“natural killer” o citocidas), eosinófilos, macrófagos o neutrófilos, induciendo citólisis. Los anticuerpos que participan en esta alergia tipo II son la IgG e IgM

– Hipersensibilidad tipo III o reacción por complejos inmunes

La reacción alérgica tipo III incluye la fase aguda de la neumonitis por hipersensibilidad, vasculitis inducida por drogas, enfermedad del suero, y reacción de Arthus. La reacción tipo III se relaciona con muchas enfermedades autoinmunes, como Lupus Eritematoso Sistémico, Artritis Reumatoidea y Glomerulonefritis post estreptocócica. La reacción tipo III está mediada por anticuerpos tipo IgG e IgM, que se unen a antígenos solubles formando complejos inmunes.

– Hipersensibilidad tipo IV o reacción mediada por células

Históricamente, estas reacciones fueron llamadas retardadas por la observación que los síntomas se manifestaban horas después de la exposición (PPD). Los linfocitos de memoria interactúan con linfocitos innatos ILCs, NK-T, células NK, neutrófilos, eosinófilos y macrófagos, produciendo las reacciones tipo IV. Dentro de las reacciones de hipersensibilidad tipo IV, hay gran heterogeneidad en los mecanismos que reflejan las diferentes características fenotípicas de los linfocitos T de memoria.

+ Tipo IVa: Respuesta inmune T1 

Las reacciones típicas de esta hipersensibilidad son la dermatitis de contacto, la fase crónica de la neumonitis por hipersensibilidad y enfermedad celíaca. También se presenta en los endotipos no-T2 del asma, rinitis alérgica, rinosinusitis crónica o dermatitis atópica. Las reacciones tipo IVa se consideran respuesta tipo 1 mediada por células de memoria Th1 y Tc1, que adquieren este fenotipo después de la exposición a IL-12, IL-23 e IFN-γ, producidos por las células presentadoras de antígeno. Los linfocitos TCD8 + de memoria o citotóxicos, también producen una reacción tipo IVa, como en la reacción alérgica no inmediata (tardía) a drogas.

+ Tipo IVb: Respuesta inmune T2 

Las reacciones de hipersensibilidad tipo IVb se observan en las reacciones alérgicas con inflamación crónica de la vía aérea, como en el asma, rinitis alérgica, rinosinusitis crónica, dermatitis atópica, alergia alimentaria, esofagitis eosinofílica o dermatitis de contacto. Participan linfocitos T tipo Th2, ILC2, células NK-T, eosinófilos y subclases de macrófagos. Las reacciones tipo IVb son mediadas por Th2, que adquieren su fenotipo con la exposición a IL-4. Las células Th2 producen grandes cantidades de IL-4, IL-5, Il,9, IL13, IL31 y eotaxinas I-III. Las IL-4 e IL-13 son las citoquinas claves de esta reacción, ya que inducen el cambio (switch) de clase a IgE de las células B.

+ Tipo IVc: Respuesta inmune tipo T3 

Las células Th17, Tc17 e ILC3 producen IL17A e IL17 F, resultando en el reclutamiento de neutrófilos e inflamación neutrofílica. Esta respuesta tipo IVc ha sido implicada en las dermatitis atópica y asma neutrofílica. Las células Th17 adquieren su fenotipo con la exposición a IL-6, lL-21, IL-23 y TGB-β, producidas por las células presentadoras de antígeno. Tiene un rol protector en las infecciones fúngicas y bacterianas, promoviendo la producción de péptidos antimicrobianos, neutrófilos y aumentando la función de la barrera epitelial

– Hipersensibilidad tipo V: Defecto en la barrera epitelial 

Las enfermedades inflamatorias crónicas como la rinitis alérgica, rinoconjuntivitis alérgica, rinosinusitis crónica, dermatitis atópica, asma bronquial, síndrome de enterocolitis inducida por proteínas alimentarias, esofagitis eosinofílica y enfermedad celíaca, son patologías heterogéneas que presentan una constelación de síntomas que pueden resultar de diferentes mecanismos patológicos y, en algunos casos, se producen por alteración de la función de la barrera de la piel o mucosas, en vez de ser disfunción inmunológica primaria.

– Hipersensibilidad tipo VI: Desregulación inmune de causa metabólica

La obesidad puede producir una respuesta inflamatoria mediante liberación de mediadores inflamatorios del tejido adiposo o a consecuencia de la dieta con alto contenido en grasa y poca fibra. La obesidad se asocia con aumento de los niveles de mediadores inflamatorios, aumento de reactantes de fase aguda, radicales tóxicos, quemoquinas y citoquinas innatas pro-inflamatorias y las derivadas de tejido adiposo, como la leptina y no se asocia con el aumento sérico de citoquinas derivadas de Th2.

– Hipersensibilidad tipo VII: Respuesta celular e inflamatoria directa a substancias químicas 

Las reacciones de hipersensibilidad tipo VII se producen en pacientes con rinitis alérgica, rinoconjuntivitis alérgica, asma, dermatitis atópica, urticaria y angioedema y alergia a drogas. Las reacciones idiosincráticas incluyen hipersensibilidad cruzada a drogas antiinflamatorias no esteroidales (NDAIDs). Estas incluyen 3 diferentes fenotipos, dependiendo de la presencia o no de enfermedades respiratorias o cutáneas:1) NSDAIDs exacerba la reacción alérgica en pacientes con asma o rinitis con o sin pólipos nasales. 2) NDAIDs exacerba la alteración cutánea en pacientes con urticaria crónica. 3) NDAIDs produce reacción aguda de urticaria/angioedema en personas sanas.

Conclusión

Lo que el comité de expertos de la EAACI pretende es que esta nomenclatura refleje los mecanismos y endotipos y no el fenotipo de las diversas reacciones de hipersensibilidad, las que pueden co-existir en un individuo en forma simultánea o en diferentes tiempos en su vida. El pensar en los diferentes endotipos nos lleva a desarrollar nuevas herramientas diagnósticas y de tratamiento, con un mejor manejo de estas enfermedades.