Resúmenes (340)

+Gonzalo Alvear+

En esta nueva entrada de resúmenes presentamos 3 estudios en fibrosis pulmonar idiopática y la editorial que acompañó a uno de ellos. El primero investigó los efectos en la sobrevida en los pacientes tratados con antifibróticos, comparado con los no tratados con antifibróticos. El segundo describió las trayectorias de la función pulmonar en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. El tercero investigó la asociación entre la exposición a contaminantes ambientales con la incidencia de fibrosis pulmonar idiopática.

Lung 2023;201:335–343

Propósito

La pirfenidona y en nintedanib inhiben inequívocamente la declinación de la CVF, pero se han relacionado inconsistentemente con la disminución de la mortalidad en los estudios fase III. Por el contrario, datos de vida real muestran beneficios en la sobrevida con las drogas antifibróticas. Pero, no se conocen estos beneficios según sexo, edad ni estadios fisiológicos (GAP).

Preguntas de investigación 

¿Existe alguna diferencia en la sobrevida libre de trasplante (SLT) en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) que reciben antifibróticos (FPI^AF), comparado con una cohorte no tratada (FPI^NAF)? ¿Existe diferencia en los pacientes con estadio GAP I, II o III?

Métodos

Este fue un estudio de cohorte observacional en un solo centro, que usó datos prospectivos de pacientes diagnosticados con FPI entre el 2008-2018. Los objetivos primarios fueron la diferencia en la SLT y la mortalidad acumulada a los 1, 2 y 3 años, en los FPI^AF y FPI^NAF. Esto se repitió después de la estratificación por estadio GAP. 

Resultados 

En total, 458 pacientes fueron incluidos. La SLT promedio fue de 3,4 años en el grupo FPI^AF (n=313) y 2,2 años en el grupo FPI^NAF (n=144; p=0,005). Para el estadio GAP II, se notó una sobrevida media de 3,1 y 1,7 años para FPI^AF (n=143) y FPI^NAF (n=59; p<0,001), respectivamente. Una mortalidad acumulada significativamente menor a los 1, 2 y 3 años, se encontró en el grupo FPI^AF con estadio GAP II (1 año: 7,0% vs 35,6%; 2 años: 26,6% vs 55,9% y 3 años: 46,9% vs 69,5%). La mortalidad acumulada al año para FPI^AF con GAP III también fue significativamente menor (19,0% vs 65%). 

Limitaciones mencionadas por los autores 

Primero, una gran proporción de pacientes del grupo FPI^NAF fueron tratados con prednisona más azatioprina comparado con el el grupo FPI^AF, y se sabe que la combinación prednisona, azatioprina y N-acetilcisteína aumenta el riesgo de hospitalización y muerte en los pacientes con FPI. Ambos grupos estudiados se enrolaron en distintos momentos temporales, por lo que podrían haber sesgos de diagnóstico y manejo. El grupo FPI^NAF con estadio GAP III fue relativamente pequeño, lo que podría haber disminuido en poder estadístico en los análisis de mortalidad. No se analizaron las interrupciones de las dosis de los antifibróticos. 

Conclusiones 

Este gran estudio de vida real mostró beneficios en la sobrevida en pacientes con FPI^AF comparado con FPI^NAF. Esto se vio especialmente bien pacientes en estadio GAP II y III.

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Respir Res 2023;24:209

Introducción 

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar intersticial (EPI) fibrosante progresiva, caracterizada por declinación de la función pulmonar. Se evaluaron las trayectorias de la capacidad vital forzada (CVF) y capacidad de difusión (DL_CO), en una cohorte de pacientes con FPI. 

Métodos 

Pacientes con FPI que fueron diagnosticados o confirmados en el centro de enrolamiento durante los 6 meses previos, fueron enrolados en el registro IPF-PRO entre junio 2014 y octubre 2018. Los pacientes fueron seguidos prospectivamente, con datos de función pulmonar recolectados como parte de la práctica clínica rutinaria. Se estimaron las trayectorias promedio de los porcentajes predichos de CVF y DL_CO en todos los pacientes y en subgrupos según características evaluadas al momento del enrolamiento, usando un modelo que incluyó factores como la severidad de la enfermedad y los patrones de consultas.

Resultados 

De 1.002 pacientes del registro, 941 tenían ≥1 medición de la CVF y DL_CO después del enrolamiento. El promedio (Cuartil 1; Cuartil 3) del periodo de seguimiento fue 35,1 (18,9; 47,2) meses. En general, las declinaciones estimadas promedio en el % del predicho de la CVF y DL_CO fueron 2,8% y 2,9% por año, respectivamente. No hubo evidencias que las trayectorias promedio de la CVF o DL_CO tuvieran una relación no lineal con el tiempo a nivel poblacional. Los pacientes hombres, blancos, con historia familiar de EPI, que usaban oxígeno o que habian o estaban usando terapia antifibrótica al momento del enrolamiento, tuvieron mayores tasas de declinación del % predicho de la CVF. Los pacientes masculinos o blancos tuvieron mayores tasas de declinación del % del predicho de la DL_CO. 

Limitaciones mencionadas por los autores 

Los pacientes del registro IPF-PRO podrían no ser representativos de la población general de pacientes con FPI. A pesar de que se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas en las trayectorias de la CVF y DL_CO, en algunos casos, estas diferencias fueron pequeñas. Podría haber existido sesgo de indicación de antifibróticos en los pacientes que presentaban mayor declinación de la función pulmonar previo al enrolamiento. No se incluyeron variables dependientes del tiempo, como el inicio o finalización de la terapia antifibrótica, lo que podría haber influido en la declinación de la función pulmonar.

Conclusiones 

Los datos del Registro IPF-PRO sugieren una tasa constante de declinación en la función pulmonar en un periodo prolongado de observación, apoyando la naturaleza de progresión inexorable de la FPI.

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Eur Respir J 2023;61:2200777

Introducción 

Los contaminantes ambientales son considerados como factores de riesgo no menores de fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Pero la relación entre la contaminación ambiental a largo plazo y la incidencia de FPI, no se conoce. El objetivo del estudio fue explorar las asociaciones entre los contaminantes ambientales y el riesgo de FPI y establecer el efecto modificador de la susceptibilidad genética. 

Métodos 

Se usó un modelo de regresión logística geográfico, que estimó las concentraciones de dióxido de nitrógeno (NO₂), óxidos de nitrógeno (NO_x)y material particulado (material de partículas finas de diámetro <2,5 μm [PM_2,5] y <10 μm [PM₁₀]). Se construyó un puntaje de riesgo poligenético (PRP) usando 13 polimorfismos nucleotídicos únicos independientes. Se usaron modelos de riesgo proporcionales Cox para evaluar las asociaciones entre los contaminantes ambientales y el riesgo de FPI y para investigar el efecto modificador de la susceptibilidad genética. Adicionalmente se calculó el riesgo absoluto. 

Resultado 

En 433.738 participantes de la base de datos UK Biobank, la incidencia de FPI fue 27,45 por 100.000 personas-años, durante un seguimiento promedio de 11,78 años. Las tasas de riesgo (HR) ajustadas de FPI para cada rango intercuartil de aumento de NO₂, NO_x y PM_2,5 fueron 1,11 (IC 95%: 1,03-1,19), 1,07 (IC 95%: 1,01-1,13) y 1,09 (IC 95%: 1,02-1,17), respectivamente. El PM_2,5 tuvo la mayor atribución de riesgo poblacional, seguido del NO₂ y NO_x. Hubo interacciones aditivas entre NO₂, NO_x y PM_2,5 con la susceptibilidad genética. Los participantes con mayor PRP y mayor contaminación ambiental, tuvieron el riesgo más alto de FPI incidente comparado con aquellos con bajo PRP y baja contaminación ambiental (HR ajustada para NO₂: 3,94 [IC 95%: 2,77-5,60]; HR ajustada para NO_x: 3,08 [IC 95%: 2,21-4,27); HR ajustada para PM_2,5: 3,65 [IC 95%: 2,60-5,13] y HR ajustada para PM₁₀: 3,23 [IC 95%: 2,32-4,50]).

Limitaciones mencionadas por los autores 

Los contaminantes ambientales, especialmente el material particulado, son mezclas complejas y dinámicas de muchas sustancia tóxicas. Los componentes individuales de los contaminantes ambientales en este estudio fueron difíciles de obtener y podrían causar diferentes efectos. Se usaron concentraciones promedio del año 2010 para determinar las exposiciones, lo que podría haber inducido exposiciones inexactas. No se investigaron otras exposiciones relevantes como O₃, SO₂ ni CO. No se evaluaron exposiciones ocupacionales ni la exposición al humo del cigarrillo. La mayoría de los participantes fueron de etnia blanca, por lo que los resultados podrían no ser generalizables a toda la población de pacientes con FPI. 

Conclusiones 

Las exposiciones a largo plazo a contaminantes ambientales, podría elevar el riesgo de FPI incidente. Existen efectos aditivos entre los contaminantes ambientales y la susceptibilidad genética sobre el riesgo de FPI.

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Eur Respir J 2023;61:2202113 

La historia natural de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y su fisiopatología, aún no se conocen a cabalidad. Aunque sus causas aún no se conocen, algunas condiciones se han asociado con mayor riesgo de FPI, como el tabaquismo, exposiciones ocupacionales (polvo de madera, metales, sílice, asbesto, humos de gases y ocupaciones agrícolas dañinas) y ambientales, incluyendo la contaminación ambiental. Estas exposiciones pueden promover microagresiones repetitivas al epitelio alveolar, participando así en el desarrollo de la fibrogénesis en sujetos predispuestos. La mayoría de los estudios publicados han mostrado la influencia de la contaminación ambiental sobre el curso de la FPI y su posible progresión, exacerbaciones y muerte. En cuanto a la incidencia de la enfermedad, se ha sugerido que la exposición crónica al NO₂ se asocia con mayor tasa de incidencia de FPI. 

El estudio de Cui y colaboradores, provee de importante evidencia sobre el rol de la exposición a largo plazo a NO₂, NO_x y material particulado fino (PM_2,5), y sus interacciones con la susceptibilidad genética, en el desarrollo de la FPI, ya que se realizó un análisis genómico de todos los participantes. 

Se sabe que la susceptibilidad genética tiene un rol clave en el desarrollo de la FPI. El estudio de Cui y colaboradores creó un puntaje de riesgo poligénico (PRP), compuesto de 13 polimorfismos principales involucrados en la FPI, mostrando algunas interacciones sinérgicas aditivas entre la exposición a largo plazo a NO₂, NO_x y PM_2,5 con el PRP. Los participantes con altos puntajes del PRP, que vivían en áreas con alta contaminación ambiental, tuvieron 3 veces más riesgo de FPI incidente que aquellos con PRP bajo y baja contaminación ambiental (exposición a NO₂, NO_x y PM_2,5).

Otro aspecto altamente interesante del estuduo de Cui y colaboradores, es el reporte del riesgo atribuible poblacional sobre la incidencia de la enfermedad igual a 3,44-14,26% de la contaminación ambiental. Es interesante notar que en la FPI, la exposición a material particulado parece estar asociada con la ocurrencia de exacerbaciones u hospitalizaciones y también con la severidad y el pronóstico de la enfermedad. Se ha reportado recientemente, que la exposición a PM_2,5 se asocia con la severidad basal, progresión de la enfermedad y mortalidad. Además, los constituyentes de la contaminación ambiental tipo sulfatos, amonios y nitratos, se han asociado con las condiciones clínicas más severas. Es plausible que el material particulado fino, capaz de penetrar profundamente en las vías aéreas, pueda inducir fibrogénesis, como también progresión de la fibrosis. Los dos principales contribuyentes al PM_2,5 son las emisiones de los vehículos pesados y la calefacción residencial. Desafortunadamente, el tipo de partículas ni sus fuentes, no fueron caracterizados en el estudio de Cui y colaboradores. 

Por último, Cui y colaboradores proveen de nueva información sobre la precariedad social y la FPI. Datos sobre el rol de factores socioeconómico en la FPI son extremadamente raros. Dos estudios recientes sugieren que los bajos ingresos en pacientes con FPI se asocian con peor pronóstico, y que también podrían estar más frecuentemente relacionados con exposiciones ocupacionales. Cui y colaboradores muestran que el índice de deprivacion Townsend fue significativamente más alto en los pacientes con FPI que en los individuos sin FPI. Esto implica que los pacientes con FPI son más precarios que la población general. Los grupos en desventaja social probablemente viven en áreas con mayor contaminación ambiental, por ejemplo, cerca de industrias contaminantes o sitios de desperdicios. La precariedad podría potenciar el efecto deletéreo de la exposición a la contaminación ambiental, al igual que algunas predisposiciones genéticas, como la longitud de los telómeros. 

Es importante mencionar que la incidencia de la FPI en el estudio reportado por Cui y colaboradores, es mayor que la reportada en la literatura. Esto podría deberse a un sesgo metodológico relacionado con el uso del código J84.1 para el diagnóstico de la FPI. Pero en todo caso, los datos de Cui y colaboradores nos enfatizan que, a diferencia de la susceptibilidad genética, la contaminación ambiental es un factor modificable y que deberíamos tomar acciones para disminuir la exposición a largo plazo a ella, tal como lo recomienda la OMS.

En conclusión, se necesitan más estudios experimentales, los que deberían considerar varias de las exposiciones ambientales al mismo tiempo, con el fin de explorar los efectos fibróticos de los contaminantes. Finalmente, estos resultados nos permitirán considerar la prevención en los individuos genéticamente predispuestos y que aún no están enfermos, como los familiares de los pacientes con FPI con alguna mutación genética.