+Gonzalo Alvear+
En esta entrada presentamos una interesante revisión sobre el rol de los tapones mucosos en el desarrollo y severidad del asma y cómo las terapias actuales actúan sobre ellos.
Asma-Rol de tapones mucosos
The Pathology of Asthma: What Is Obstructing Our View?
Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2023. 18:387–409
Introducción
Una característica definitoria y debilitante del asma es su cronicidad, asociada más frecuentemente con la obstrucción reversible al flujo de aire que responde a los broncodilatadores inhalados y al tratamiento con corticoides inhalados. Pero cerca del 10-15% de los asmáticos presentan, en forma progresiva, pérdida de la función pulmonar en el tiempo. Si bien los tratamientos actuales ayudan a la mayoría de los asmáticos a aliviar y controlar sus síntomas, existe un subgrupo de pacientes que sufren de enfermedad severa y ocasionalmente progresiva, algunas veces con múltiples exacerbaciones anuales. Los asmáticos severos experimentan síntomas frecuentes a pesar del tratamiento de alta intensidad.
El asma fue alguna vez considerada como una sola enfermedad, con un solo tratamiento, un concepto que en la actualidad se ha abandonado. Una clasificación reciente del asma la categoriza en cinco endotipos, los que describen subtipos definidos por distintos mecanismos fisiopatológicos, lo que ha llevado al desarrollo del concepto de los rasgos tratables. El endotipo más conocido es el asma tipo 2 alto, el que se caracteriza por la presencia de eosinófilos en sangre y esputo y una prominencia de linfocitos Th2 del sistema inmune adaptativo o de linfocitos innatos tipo 2 (CLI-2), que producen IL-4, IL-5 e IL-13. La mayoría de los otros endotipos descritos son difíciles de detectar en la práctica clínica diaria, por lo que, por necesidad, actualmente se divide al asma sólo por la presencia de inflamación tipo 2 detectable en la práctica habitual, en asma tipo 2 alta y asma tipo 2 baja. El asma tipo 2 alta da cuenta de la mitad de todos los pacientes con asma, pero en el subgrupo de asmáticos severos, es responsable hasta el 70% de los casos.
Dentro de la heterogeneidad y diversidad de la etiología y fisiopatología del asma, los pacientes frecuentemente se diagnosticarán basándose en la evidencia clínica de síntomas respiratorios recurrentes, demostrándose la presencia de limitación al flujo aéreo con obstrucción reversible. Por tanto, puede postularse que la obstrucción al flujo aéreo está en el corazón de esta enfermedad. A pesar de esta característica universal de los asmáticos, los mecanismos de la obstrucción del flujo aéreo en el asma no están completamente establecidos. Hasta ahora, la investigación en asma y el desarrollo de los poderosos tratamientos se han centrado en la inflamación, contracción de la musculatura lisa y broncoconstricción como los principales causantes de la limitación al flujo aéreo. Si bien, indudablemente la inflamación gatillada por la inhalación de un antígeno, contaminante o virus son iniciadores primarios y contribuidores a muchas de las manifestaciones del asma, datos emergentes están demostrando que, incluso con las estrategias más sofisticadas de prevención de la inflamación, la remodelación crónica y obstrucción de la vía aérea no siempre se ven aliviadas y continúan impactando la calidad de vida de los pacientes, llevando algunas veces a la obstrucción irreversible del flujo aéreo.
Como ya se ha publicado mucho material sobre la importancia del sistema inmune y la inflamación en la patología del asma, esta revisión se enfoca en la importancia del mucus como causa de obstrucción permanente al flujo de aire y como gatillante de perpetuación de la enfermedad. Ninguno de los componentes de la enfermedad de la vía aérea existe en forma aislada, por lo que el conocimiento de la compleja interacción entre los procesos inmunológicos, fisiológicos y epiteliales, debería ser el último fin del conocimiento de la fisiopatología del asma.
Tapones mucosos en el asma fatal
Las sibilancias durante la espiración apuntan al estrechamiento de la vía aérea. En sus formas más inocuas, la obstrucción de la vía aérea es reversible y causa un sentimiento de disnea y sibilancias solo en ciertas situaciones, como durante el ejercicio o la exposición al aire frío. En las formas más severas de la enfermedad, la obstrucción se hace irreversible, incluso bajo tratamiento máximo y puede ocluir completamente múltiples vías aéreas produciendo la muerte. Los tapones mucosos se han identificado como causa de muerte en asmáticos desde los 1880s, siendo observados repetidamente en el asma fatal.
Tapones mucosos en el asma severa
Un estudio reciente, que usó la tomografía computada (TAC) para identificar los tapones mucosos en los pulmones de asmáticos severos, mostró no solo que el mismo tapón mucoso puede identificarse en los pulmones de los pacientes a los 3 años, sino que también, que la mayoría de estos pacientes progresaron a un puntaje de taponamiento mucoso más severo, el que no respondió al tratamiento con corticoides y broncodilatadores. La severidad del taponamiento mucoso se correlaciona bien con la menor función pulmonar y la obstrucción irreversible al flujo de aire. También se han identificado factores inmunes que se correlacionan con los pacientes con taponamiento mucoso severo, incluyendo factores de la inmunidad tipo 2 como la eosinofilia en esputo, niveles elevados de IL-5 e IL-13 y altas concentraciones de óxido nítrico exhalado, que es un conocido signo de bioactividad de la IL-13 en las células epiteliales.
Se ha utilizado la declinación postbroncodilatación del VEF1 como una medición de la función pulmonar. Si bien este es un parámetro general que puede ayudar a conocer la severidad de la enfermedad y la cuantía de la obstrucción de la vía aérea, se requieren de mediciones más precisas para conocer cómo está enfermedad se manifiesta dentro de las vías aéreas. El uso de la resonancia magnética (RM) con 3He hiperpolarizado, ha permitido la investigación, en alta resolución, de la obstrucción de la vía aérea, revelando defectos focales específicos en los pulmones de los asmáticos, los que se han denominado como ventilación heterogénea (VH). La VH ha mostrado ser un determinante independiente de la hiperreactividad de la vía aérea (HRB) y un buen predictor de la frecuencia de exacerbaciones. Importantemente, mientras que los tratamientos como los broncodilatadores han mostrado mejorar la VH en los asmáticos, persisten defectos significativos de la ventilación en pacientes con eosinofilia no controlada, incluso después de la broncodilatación. Se ha visto mayor número de eosinófilos, pero no de neutrófilos, en las regiones pobremente ventiladas, comparado con las regiones bien ventiladas. El conocimiento de la inflamación en las regiones poco ventiladas ayuda a definir opciones terapéuticas, pero se necesitan también estudios que se realicen durante las exacerbaciones, ya que, probablemente, otros granulocitos podrían contribuir a la inflamación excesiva y a la broncoconstricción durante estos eventos.
Mientras que los agentes biológicos dirigidos contra la inmunidad tipo 2 afectan la tasa anual de exacerbaciones y disminuyen la necesidad de tratamiento esteroidal en los pacientes con asma severa, sus efectos sobre la mejoría de la obstrucción irreversible de la vía aérea son menos claros. Al menos 24 semanas de tratamiento con dupilumab, un antagonista del IL-4Rα, o con benralizumab, un anticuerpo contra el IL-5Rα, pueden mejorar el VEF1, pero no está claro si esto se debe a la resolución de los tapones mucosos. Los agentes biológicos tipo 2 son capaces de mejorar la enfermedad en términos de la VH, aunque existen aún muchas preguntas en cuanto a su eficacia, incluyendo sus efectos sobre la inflamación eosinofílica y defectos ventilatorio residuales. Un estudio con benralizumab mostró que los tapones mucosos en los dos tercios de los pacientes con asma severa analizados, no mejoraron después de una única administración.
Si bien los estudios imagenológicos nos proporcionan indudablemente una visión invaluable de los defectos focales de la ventilación en el asma, permitiendo un conocimiento mucho más preciso comparado con la información que nos entrega el VEF1, las imágenes no pueden establecer, en forma definitiva, la obstrucción de la vía aérea. La obstrucción de la vía aérea puede resultar de la oclusión de las vías aéreas por mucus, pero también por engrosamiento, inflamación o edema de la pared de la vía aérea. Los estudios con tomografía endobronquial de coherencia óptica, también han demostrado un fuerte fenotipo de colapso mucoso en asmáticos y no en controles sanos. Se piensa que esto es el resultado de la broncoconstricción y se correlaciona fuertemente con la pérdida de la función pulmonar. En asmáticos severos, las paredes de las vías áreas se engruesan con estrechamiento del lumen, lo que se correlaciona con menor volumen pulmonar. Un estrechamiento significativo de la vía aérea puede verse en los asmáticos, particularmente en las vías aéreas <2 mm de diámetro, con un tercio de los asmáticos que muestran ~30% de sus vías aéreas completamente cerradas basalmente. La rigidez que ocurre alrededor de una vía aérea remodelada, debido al depósito de proteínas de matriz extracelular bajo la membrana basal y de la hiperplasia de la musculatura lisa de la vía aérea, puede también tener un drástico impacto sobre la limitación al flujo de aire, al estrechar el calibre de la vía aérea. La importancia de este fenómeno se ve exagerada durante las exacerbaciones.
Biología de los tapones mucosos en el asma
En el pulmón sano, el mucus tiene un rol cardinal en la función de barrera epitelial y del intercambio gaseoso. Para prevenir la constante irritación de la barrera epitelial y la activación de células inmunes homeostáticas y/o residentes por contaminantes o alergenos, el mucus actúa atrapando a los irritantes. El mucus cubre las vías aéreas de conducción hasta los bronquiolos terminales y forma un componente crucial del manto mucociliar, el que expulsa el mucus hacia afuera del tracto respiratorio, en contra de la gravedad, gracias al epitelio ciliado. El mucus en el pulmón sano se compone principalmente de agua (97%) y una compleja mezcla de mucinas, otras proteínas, sales, lípidos y detritus celulares. La composición del mucus es extremadamente importante y debe estar bien regulada para asegurar la «licuidad» que permite el funcionamiento apropiado del sistema.
La principal barrera en la investigación de las obstrucciones de la mucosa en las enfermedades tipo 2, es la falta de modelos adecuados que no sean la vía aérea humana y la dificultad de obtener muestras de los pacientes. Los cultivos humanos de células epiteliales no recrean la organización 3D de las vías aéreas, en la que estas células responden y se comunican con una plétora de señales inmunes, neurales y endocrinas.
Si bien los pacientes con enfermedades hipersecretoras de mucus, como la fibrosis quística, producen gramos de esputo espontáneamente, esto no sucede necesariamente en el asma. El uso de solución salina hipertónica para ayudar a la inducción de la producción de esputo, también altera las propiedades biofísicas del esputo, el que además generalmente se contamina con la saliva. Por ejemplo, si bien muchos estudios del ambiente inflamatorio local en el asma usan el esputo espontáneo o inducido para cuantificar la eosinofilia de la vía aérea, esta forma inducida de esputo es, por definición, no representativa de un tapón mucoso que ocluye las vías aéreas y que no puede ser expulsado. Para estudiar en forma apropiada las oclusiones, se necesita obtener tejido del sitio de la obstrucción, un requerimiento que limita los métodos de recolección a procedimientos invasivos, como la broncoscopía o mediante tubos endobronquiales, como también limita la cantidad de muestras que pueden ser recolectadas.
El mucus patogénico del asma tipo 2 muestra una significativa alta elasticidad, que lo hace muy pegajoso y difícil de expectorar por la tos. Esta alta elasticidad indica extensos entrecruzamientos de los componente del mucus que lo transforman en una sustancia increíblemente firme, que no puede ser removida por el sistema mucociliar, difícil de expectorar y que permanece pegada a las vías aéreas. Por tanto, son las alteraciones en la calidad del mucus, más que solo en la cantidad, en el asma tipo 2, el parámetro más relevante de la enfermedad. De ahí que el taponamiento mucoso, la hipersecreción mucosa y la expectoración, no deben verse como sinónimos ni considerarse como buenos subrogantes clínicos unos de otros. El estudio SARP en asmáticos crónicos, que evaluó los tapones mucosas mediante TAC, encontró que los síntomas no se correlacionan con la hipersecreción mucosa y que los pacientes con hipersecreción mucosa no hacen con frecuencia tapones mucosos.
El mucus sano recuerda al gel, ya que muestra propiedades líquidas y sólidas, las que se denominan viscosidad y elasticidad, respectivamente. La viscosidad es una propiedad de los líquidos y que puede describir la resistencia al flujo, lo que frecuentemente está dado por el número de moléculas en una sustancia. La elasticidad es una descripción de la resistencia a las fuerzas elásticas y resulta de los entrecruzamientos de las moléculas de una sustancia. Las mucinas presentes en el mucus tienen roles claves en la determinación de ambos parámetros. La mucina MUC5B es secretada, en mayor grado, en las glándulas submucosas y células secretoras de las vías aéreas distales, mientras que la MUC5AC es secretada por las células caliciformes. Los pulmones sanos contienen principalmente MUC5B y es una característica común en los asmáticos presentar una relación MUC5B/MUC5AC desregulada, con mayor cantidad de esta última en relación a la primera, particularmente en los pacientes con asma eosinofílica. Se ha mostrado, en modelos animales, un rol importante de la MUC5AC en la formación de los tapones mucosos.
El desbalance en la relación MUC5B/MUC5AC no es meramente una señal de inflamación tipo 2, sino que tiene una profunda significancia sobre las propiedades biofísicas e inflamatorias del mucus. Estas dos mucinas tienen atributos estructurales y funcionales distintos, siendo la mucina MUC5AC capaz de contribuir activamente a la patogénesis de la firmeza del mucus.
Causa de las alteraciones biofísicas de los taponamientos mucosos en el asma
Las mucinas están sujetas a extensos entrecruzamientos entre ellas. Se ha visto que algunas especies oxidativas, como la peroxidasa del eosinófilo, aumentan los entrecruzamientos produciendo rigidez en las partes elásticas del mucus, similar a lo que ocurre en los tapones mucosos (Figura 2). Además, se ha demostrado que el mucus de asmáticos agudos contienen altos niveles de albúmina, la que inhibe las proteasas involucradas en la degradación de las mucinas, resultando en mayor elasticidad.
Además del entrecruzamiento, muchos otros factores, como citoquinas y factores de crecimiento epitelial, pueden inducir la sobreregulación de las mucinas en el asma. Las mucinas son normalmente guardadas en gránulos secretorios, los que pueden liberarse en segundos, en respuesta al daño. La producción de mucus puede sobreregularse en humanos después de la provocación segmentaria con alergenos en asmáticos, pero no en controles sanos. Sin embargo, en el asma crónica, se ven alteración persistente de los genes de las mucinas, siendo la IL-13 el mayor inductor de la producción de MUC5AC. La IL-13 es producida localmente por las células inmunes del tipo ILC2 y las células Th2. Al mismo tiempo, la IL-13 controla la expresión epitelial del transporte de aniones hacia las secreciones de la vía aérea y contribuye a las alteraciones del mucus, al alterar la hidratación del líquido de la superficie de la vía aérea.
Eosinófilos y tapones mucosos
Un tipo celular dominante en la inflamación tipo 2, que está fuertemente asociado a la mala función pulmonar y la frecuencia de las exacerbaciones, es el eosinófilo.
Los eosinófilos son característicos de la inflamación tipo 2 y tienen roles en todo el espectro del asma tipo 2, induciendo inflamación, producción de mucus y remodelación de la vía aérea en el asma. Los asmáticos severos pueden ser estratificados según el número de eosinófilos circulantes (se consideran altos generalmente >300 células por microlitro de sangre), aunque los eosinófilos ejercen sus principales efectos una vez que están dentro de los tejidos. Estos granulocitos especializados secretan varías proteínas tóxicas, como la proteína básica mayor (PBM), proteína catiónica del eosinófilo y la neurotoxina derivada del eosinófilo, como también especies oxígeno reactivas. Estas proteínas básicas y los oxidantes, pueden dañar directamente el epitelio y producir profundos impactos sobre la patogenicidad del mucus, haciéndolo extremadamente firme (Figura 2).
Una respuesta adicional de los eosinófilos durante la inflamación es una forma de muerte celular programada llamada EETosis (muerte celular por trampas extracelulares del eosinófilo), en la que una gran cantidad de ADN nuclear es expulsada en la proximidad de la célula agónica. Los gránulos intracelulares del eosinófilo son liberados en forma intacta al citoplasma durante la EETosis, lo que también ha mostrado asociarse con mucus firme en pacientes con rinosinusitis crónica y aspergilosis broncopulmonar alérgica (Figura 2). Las trampas extracelulares del eosinófilo también son capaces de activar a esoinófilos y mastocitos e inducir la producción de IL-6 e IL-8 por parte de las células epiteliales humanas, lo que demuestra su capacidad para perpetuar la inflamación.
En humanos tratados con anticuerpos depletores de eosinófilos, algunos muestran mejoría en la heterogeneidad ventilatoria (con mepolizumab o benralizumab), aunque esto no sucede en todos. Pero, incluso después de este tipo de tratamiento, cerca del 50% de los pacientes persiste con epsinófilos en la vía aérea.
Cristales proteicos derivados del eosinófilo y tapones mucosos
Otra abundante proteína que contribuye a la severidad del asma es la galectina-10, la que luego de la activación de los eosinófilos y de la EETosis, se auto cristaliza extracelularmente en forma de cristales de Charcot-Leyden (CCL), los que generalmente se encuentran embebidos en colecciones mucosas en las vías aéreas superiores e inferiores (Figura 2). Los CCL pueden proveer de un importante refuerzo físico al mucus, aumentando su firmeza. Su mera presencia en los tapones mucosos de los asmáticos puede causar un entrelazamiento de polímeros de mucina, anclando este tapón a la vía aérea.
El rol de la galectina-10 en el asma ha sido largamente ignorado, quizás debido a que esta proteína no se expresa en los ratones. Para sobrellevar esto, se han producido y administrado recombinantes de los CCL a ratas en el contexto de las alergias, mostrándose una exacerbación de muchos parámetros de las enfermedades alérgicas, incluyendo la producción de anticuerpos y la activación de las células T por parte de las células dendrítcas (CD), al ser administrados los CCL. Además, pareciera ser que los CCL promueven la producción de mucus en los pulmones de estas ratas. Anticuerpos generados contra la galectina-10 son capaces de prevenir la formación de cristales y también disolver los cristales preformados en muestras ex vivo de mucus humano, en pacientes con rinosinusitis crónica con poliposis nasal.
Neutrófilos y taponamiento nasal
El asma no tipo 2 es significativamente más difícil de definir e incluye un rango de endotipos de asma que solo comparten niveles de eosinófilos normales, estimándose que representan el 50% de los asmáticos. Actualmente el rol de los neutrófilos en el asma no está bien definido, aunque frecuentemente se asocian con peores desenlaces y a veces con tapones mucosos.
El rango del asma neutrofílica varía entre los países y grupos de edad, aunque muchos estudios muestran alta prevalencia de los neutrófilos en el asma severa, generalmente asociados a mal control del asma. Los adultos asmáticos con neutrofilia (>60%) en esputo tienden a ser de más edad, de inicio tardío y hombres, con enfermedad pulmonar más severa y mayor riesgo de exacerbaciones y hospitalizaciones. La neutrofilia también se asocia con asma severa resistente a corticoides y se ha hipotetizado que, muchas veces, esta terapia desvía la respuesta inmune hacia la neutrofilia. Pero, independientemente de la razón de la neutrofilia, una vez que está presente, el rol de estas células no puede ser ignorado, ya que estos granulocitos tienen múltiples mecanismos por los que pueden contribuir y exacerbar la inflamación de la vía aérea y el taponamiento mucoso.
De hecho, el alto número de neutrófilos (y no de eosinófilos) en esputo se correlaciona con declinación acelerada del VEF1 en el tiempo.
Las trampas extracelulares de los neutrófilos (NET), una forma de muerte celular iniciada por estímulos como parásitos, virus, bacterias y hongos, atrapan a los patógenos y los ponen en contacto con numerosas proteínas granulares antimicrobianas de los neutrófilos, como las mieloperoxidasas, elastasa del neutrófilo y catelicidinas, lo que también tiene consecuencias fisicoquímicas sobre el mucus. Las NET aumentan la viscoelasticidad del mucus humano recolectado de tubos endotraqueales.
Las NET puede potenciar la inflamación al inducir IL-8 e IL-6 desde el epitelio de la vía aérea. También han mostrado exacerbar directamente el desarrollo de la inflamación asmática. La infección experimental con rinovirus en pacientes asmáticos y controles sanos, ha demostrado mayores niveles de NET en los pacientes asmáticos, un efecto que se asoció, en forma inesperada, con el agravamiento de la respuesta tipo 2, marcada por el aumento en los niveles de IL-4, IL-5 e IL-13, lo que demuestra una asociación importante entre las NET y la enfermedad tipo 2 (Figura 2).
La presencia de CCL en los tapones mucosos es también un candidato probable de inflamación neutrofílica, ya que en modelos animales, se ha visto que la instilación de CCL resulta en el reclutamiento de neutrófilos.
Se ha visto mediante el TAC, que los asmáticos con niveles altos de neutrófilos en esputo tienen mayor engrosamiento de la pared de la vía aérea y más taponamiento mucoso. Varios estudios que han usado biopsias bronquiales, han demostrado que la neutrofilia en esputo subestima el número de neutrófilos presentes en las vías áreas inferiores.
Se ha demostrado, en casos de asma fatal, que los neutrófilos sólo son evidentes en las vías aéreas inferiores, desde el parénquima peribronquiolar y parénquima alveolar.
Consecuencias del taponamiento mucoso sobre la cronicidad e historia natural del asma
Mientras que se ha considerado la contribución dañina del mucus luego de la estimulación alérgica e inmune, el taponamiento mucoso ya establecido tiene el potencial de ser inmunogénico, incluso en ausencia del estímulo, perpetuando la enfermedad, incluso cuando el gatillante inicial de la inflamación y producción de mucus ya se ha ido. El mucus estático o taponado en la vía aérea provee de un ambiente perfecto para la colonización bacteriana y la infección, haciendo al huésped más susceptible a las infecciones y exacerbaciones, lo que podría resultar en mayor inflamación y producción de mucus, perpetuando el ciclo. El TAC de alta resolución ha demostrado que, en relación con el estado no exacerbado, los asmáticos tienen mayor estrechamiento de la vía aérea y oclusiones mucosas durante las exacerbaciones. Esto es particularmente evidente en los bronquios más distales. Así, es posible que los tapones mucosos crezcan con cada exacerbación y que la presencia de un tapón, con su acumulación de cristales, ADN extracelular, células muertas, detritus de fibrina y mucus firme, represente un «centro de actividades» para la inflamación inducida por la exacerbación, aunque se necesitan más estudios para sustanciar esta idea.
La naturaleza física de un tapón puede promover el desarrollo de inflamación tipo 2, lo que demuestra las consecuencias de la sobreproducción de mucus y la capacidad de la obstrucción luminal para inducir la inflamación tipo 2.
Mientras más tiempo persista el mucus estático en los pulmones humanos, actuará como una trampa para otros estímulos inhalados, como contaminantes, humo del cigarrillo, virus y bacterias, los que a su vez, pueden gatillar inflamación local en las vías aéreas (Figura 2). La activación y capacidad fagocítica de los macrófagos, también han mostrado estar alteradas en un sistema hidrogel de mucina elástica comparado con condiciones de cultivo tisular estándares, haciéndose más proinflamatorios mientras más rígido sea el gel. Los neutrófilos también son más fáciles de activar, como también la NETosis, sobre superficies más rígidas. Las mucinas también pueden tener efectos inmunomoduladores directos. La administración de MUC5AC exógena, en el contexto de una infección murina por virus respiratorio sincicial, exacerba el reclutamiento de neutrófilos y la producción de citoquinas inflamatorias. La presencia de CCL dentro de un tapón mucoso puede ser un intenso estímulo crónico para las células epiteliales, para crear un nicho hiper-tipo 2 alrededor de las vías áreas.
Conclusiones y perspectivas
Si bien, existen claramente muchos retos en los conocimientos de la biología de los tapones mucosos en las enfermedades tipo 2, es momento de enfrentar esos retos y ponerle atención al conocimiento de esta faceta única del asma, de manera que se pueda progresar en el desarrollo de tratamientos. El desarrollo de biomarcadores asociados fuertemente con la presencia de tapones mucosos podría ser muy útil. La galectina-10 en suero es un potencial marcador valioso que podría apuntar a la presencia de tapones ricos en cristales. Adicionalmente, con la aceptación de la presencia de estrechamiento y oclusión de la vía aérea incluso en el asma leve, se debería iniciar el desarrollo de estrategias terapéuticas más efectivas para las áreas enfermas del pulmón.
Si bien los biológicos son claramente una mejoría sobre los tratamientos anteriores, existen aún muchas más mejoras que pueden lograrse. No se ha investigado si, con el uso prologado de los biológicos, puede cambiarse el endotipo subyacente del asma o si el tratamiento del asma eosinofílica la transformará en neutrofílica. Los autores de la revisión argumentan que, mientras más tiempo permanezcan los tapones mucosos en las vías áreas, se perpetuarán las exacerbaciones y la inflamación local en el pulmón, lo que interferirá en la erradicación de los síntomas del asma.
La asociación de mucoliticos con biológicos podría ser la terapia más apropiada en la actualidad para el tratamiento del asma. Si bien la inflamación es una parte muy importante del asma, si sólo consideramos este aspecto en la enfermedad, podríamos aplicar la frase “ cuando la única herramienta que tenemos es un martillo, todo comenzará a verse como un clavo”. Se deben expandir nuestras herramientas para, no sólo considerar el aspecto inflamatorio del asma, sino que también la importante contribución de los tapones mucosos, pero tampoco para considerarlos como lo único importante en el asma.
Grupo Respiratorio Integramédica 