+Gonzalo Alvear+
En esta nueva entrada de resúmenes presentamos 2 estudios en EPOC, con sus respectivas editoriales. El primero evaluó el efecto del tratamiento de la EPOC sobre la declinación de la función pulmonar en el tiempo. El segundo evaluó el efecto de la terapia triple sobre la mortalidad en la EPOC.
Am J Respir Crit Care Med Vol 2021;203:689–698
Racionalidad
Si la terapia farmacológica altera la declinación del VEF1 en la EPOC sigue siendo controversial. Debido a que la farmacoterapia mejora el estado de salud, la tasa de exacerbaciones y los síntomas, no es ético realizar estudios a largo plazo controlados por placebo para estudiar la modificación de la declinación del VEF1.
Objetivos
Se realizó una revisión sistemática de estudios clínicos farmacológicos controlados por placebo de duración >1 año, para evaluar la pregunta de si la terapia altera la declinación del VEF1.
Métodos
Se realizó una búsqueda en la literatura de estudios clínicos randomizados que incluyeran espirometrías repetidas, con al menos una rama activa y una con placebo. Se excluyeron artículos con estudios de duración menor a 1 año, con menos de 3 mediciones espirométricas o menos de 100 sujetos por rama. El diseño del estudio fue evaluado usando el puntaje de Jadad. Para combinar los estudios y encontrar los efectos estimados, se usó la metodología de efectos aleatorios para establecer la variación tanto intra como entre los estudios.
Mediciones y resultados principales
Hubo 33.051 pacientes en el análisis (componente activo: n=21.941; placebo: n= 11.110, en nueve estudios). Las ramas de tratamiento activo demostraron una disminución de 5,0 ml/año (IC 95%: 0,8-9,1 ml/año; p<0,001) en la tasa de declinación del VEF1 comparado con las ramas placebo. Las diferencias relativas del VEF1 entre las ramas activas y placebo estuvieron dentro del rango de las diferencias reportadas para los estados de salud y para la tasa de exacerbaciones en los mismos estudios.
Limitaciones mencionadas por los autores
Algunos estudios no pudieron ser incluidos debido a que no cumplieron los criterios de selección. No se pudieron realizar comparaciones en los efectos entre los diferentes tratamientos.
Conclusiones
En la EPOC, la farmacoterapia aminora la tasa de caída de la función pulmonar. El beneficio relativo observado se encuentra dentro del rango de lo reportado para los estados de salud y exacerbaciones en los mismos estudios. Las guías deberían ajustarse de acuerdo a estos hallazgos.
Am J Respir Crit Care Med Vol 2021;203:663-665
Durante décadas, la historia natural de la EPOC se ha definido por la declinación excesiva de la función pulmonar inducida por el humo del tabaco, con el VEF1 considerado como el biomarcador gold standard del desarrollo y progresión de la EPOC. Desafortunadamente, ningún estudio que haya tenido a la declinación del VEF1 como su objetivo primario, ha demostrado algún efecto del tratamiento farmacológico sobre la declinación de la función pulmonar.
Conocemos ahora las varias limitaciones de esos estudios. Primero, los pacientes han sido estudiados por un tiempo relativamente corto (máximo 4 años). Segundo, los pacientes fueron típicamente estudiados en las últimas etapas de la vida, cuando la declinación ya es menor. Tercero, y más importante, se sabe ahora que sólo el 50% de los pacientes que presentan EPOC después de los 50 años alcanzaron su máxima función pulmonar a los 20 años y después declinaron rápidamente. El resto, no alcanzó su función pulmonar máxima, debido a eventos tempranos en la vida, desarrollando EPOC sin declinación excesiva de su función pulmonar. El hecho que estas rutas sean indistinguibles posteriormente en la vida, a la edad de 50-60 años, momento en el que generalmente se hace el diagnóstico de EPOC, impide la identificación de los declinadores rápidos.
Estudios que se han realizado con otros objetivos principales, teniendo a la función pulmonar como un objetivo secundario, como los estudios IMPACT y ETHOS, han sido los primeros en demostrar un efecto del tratamiento farmacológico sobre la sobrevida, aunque tampoco fue esta el objetivo primario de estos estudios.
Análisis post hoc de algunos estudios farmacológicos, han mostrado un efecto positivo sobre la declinación del VEF1, ya sea como objetivo secundario o en subgrupos de pacientes con EPOC. Una revisión sistemática, de Celli y colaboradores, de estudios controlados con placebo de más de un año de duración, mostró una diferencia promedio de declinación del VEF1 de 5mL por año entre las ramas activas y placebo, sugiriendo que esto correspondería al beneficio reportado en los desenlaces clínicamente importantes (como el estado de salud y las tasas de exacerbaciones) que mejoraron con los mismos agentes en los mismos estudios. Concluye esta revisión que la farmacoterapia es efectiva en alterar la velocidad de declinación de la función pulmonar y que, debido a que la diferencia absoluta anual observada fue similar a la diferencia reportada con los diferentes tratamientos en los desenlaces clínicamente importantes, las guías deberían ajustar sus recomendaciones para reflejar estos hallazgos, y que estudios futuros deberían incluir los efectos sobre la declinación de la función pulmonar, particularmente en pacientes con rápida declinación de su función pulmonar.
Sin embargo, cuando se considera la fortaleza de esta proposición, la diferencia versus placebo de 5-9 mL/año es muy probable que sea demasiado pequeña para poder ser usada como un desenlace, no sólo en los estudios de comparación con tratamientos activos, sino que también para pacientes individuales. Por el contrario, esta diferencia podría llegar a ser identificable (especialmente en los declinadores rápidos) si la espirometría se realizara en los fumadores tempranamente (por ejemplo, a los 20-30 años de edad) y en intervalos regulares después de eso. Así, los declinadores rápidos podrían ser identificados en los seguimientos a largo plazo, y se sabe que estos tienen mayor riesgo de muerte. El modelo simplificado de declinación de la función pulmonar (normal, declinadores lentos y declinadores rápidos) se ve en la Figura 1. Este modelo puede proveer de un marco para futuros estudios en busca de la prevención de la declinación excesiva de la función pulmonar y las consecuencias sistémicas y respiratorias en los declinadores rápidos.
La medición regular de la función pulmonar con la espirometría, incluyendo la CVF, podría también permitir la evaluación del valor relativo del VEF1 y de la CVF como biomarcadores de progresión y/o sobrevida de la EPOC.
Los mecanismos de limitación al flujo aéreo y declinación excesiva, son más bien complejos y podrían envolver no solo la contracción de la musculatura lisa, hipersecreción y remodelación de la vía aérea, sino que también la destrucción de las vías aéreas pequeñas, el enfisema y efectos extrapulmonares sistémicos. Así, la explotación de los potenciales efectos del tratamiento farmacológico sobre la limitación al flujo aéreo y la declinación en la función pulmonar, no debería limitarse solo a los broncodilatadores de acción prolongada y corticoides inhalados, sino que posiblemente también a otros agentes antiinflamatorios y antifibróticos. En este contexto, las enfermedades pulmonares que previamente se pensaba que eran irreversibles, como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), han mostrado ser sensibles a los agentes antifibróticos como el nintedanib y pirfenidona, ya que estos son efectivos en la prevención de la declinación de la función pulmonar en pacientes con FPI. Estos agentes podrían ser efectivos para disminuir la declinación de la función pulmonar en pacientes con EPOC en los que predomina la remodelación de la vía aérea. Finalmente, debido a que la declinación de la función pulmonar podría reflejar efectos sistémicos del tabaquismo, los agentes utilizados para el tratamiento de las frecuentes comorbilidades cardiovasculares en la EPOC también deberían ser evaluados, como también los biológicos, que marcadamente mejoran la función pulmonar en el asma severa con limitación del flujo aéreo.
Am J Respir Crit Care Med Vol 2021:203:553–564
Racionalidad
En el estudio clínico fase III, de 52 semanas de duración, ETHOS, (Efficacy and Safety of Triple Therapy in Obstructive Lung Disease) en pacientes con EPOC, la terapia triple con budesonida/glicopirrolato/formoterol fumarato (BGF) disminuyó significativamente la mortalidad por todas las causas, comparado con glicopirrolato/formoterol fumarato (GFF). Pero en 384 de 8.509 pacientes se perdieron los datos del estado vital a la semana 52, por lo que no fueron incluidos en el análisis original.
Objetivos
Evaluar la robustez de los hallazgos de mortalidad en el estudio ETHOS, con los datos adicionales recuperados de los pacientes sin datos en el análisis original.
Métodos
Pacientes con EPOC moderada a muy severa e historia previa de exacerbaciones, recibieron dos veces al día 320/18/9,6 μg de BGF (BGF 320), 160/18/9,6 μg de BGF (BGF 160), 18/9,6 μg de GFF o 320/9,6 μg de budesonida/formoterol fumarato (GFF) (todos vía un solo inhalador de dosis medida Aerosphere). El tiempo de la muerte (por todas las causas) fue un objetivo secundario preespecificado.
Mediciones y resultados principales
En la base de datos final, que incluyó el estado vital a las 52 semanas del 99,6% de la población intention-to-treat, el riesgo de muerte con BGF 320 fue significativamente más bajo que con GFF (hazard ratio: 0,51; IC 95%: 0,33-0,80; p no ajustado= 0,0035). No hubo diferencias significativas en la mortalidad cuando se comparó BGF 320 con BFF (hazard ratio: 0,72; IC 95%: 0,44-1,16; p=0,1721) ni hubo diferencias significativas observadas cuando se comparó BGF 160 contra ambas combinaciones duales. Los resultados fueron similares cuando se excluyeron del análisis los primeros 30, 60 o 90 días de tratamiento. Las muertes por causas cardiovasculares ocurrieron en 0,5%, 0,8%, 1,4% y 0,5% de los pacientes en los grupos BGF 320, BGF 160, GFF y BFF, respectivamente.
Conclusiones
Usando los datos recuperados finales del estado vital, la terapia triple con BGF 320 disminuyó el riesgo de muerte comparado con GFF, pero no mostró disminuir en forma significativa el riesgo de muerte comparado con BFF, en pacientes con EPOC. La terapia triple que contiene menos dosis de corticoides inhalados (BGF 160) no mostró disminuir en forma significativa el riesgo de muerte comparado con las terapias duales.
Financiamiento: AstraZeneca
Am J Respir Crit Care Med Vol 2021;203:531–532
El 2007, el estudio TORCH (Toward a Revolution in Chronic Obstructive Pulmonary Disease [COPD] Health) publicó sus resultados sobre, si el recibir un corticoide inhalado (CDi) y un β-agonista de acción prolongada (LABA) podía disminuir el riesgo de morir, comparado con el tratamiento de rutina con broncodilatadores de acción corta. El estudio no logró cumplir su objetivo primario a nivel estadístico, mostrando un valor de p marginal de 0,052. Con estos resultados, las editoriales, libros y guías de tratamiento afirmaron que la terapia inhalada en la EPOC no modifica el riesgo de muerte en los pacientes con EPOC. Esta situación sorprende, ya que existe amplia evidencia que muestra que estos tratamientos disminuyen el riesgo de exacerbaciones, un factor de riesgo conocido de muerte y, una revisión sistemática reciente, encontró que el tratamiento inhalado disminuye la tasa de declinación del VEF1 en la EPOC.
Muchas cosas podrían haber contribuido a los hallazgos equívocos del TORCH. Este estudio, con más de 6.000 pacientes, tuvo una duración de 3 años. La inclusión de los pacientes se basó en tener un VEF1 prebroncodilatador <60% del predicho, sin requerimiento de historia previa de exacerbaciones, lo que podría haber identificado a una población sin el suficiente riesgo elevado de mortalidad. TORCH fue uno de los últimos grandes estudios en utilizar broncodilatadores de acción corta como rama comparadora, lo que probablemente contribuyó al abandono diferenciado de los pacientes.
Los dos últimos años han cambiado las cosas. El desarrollo de tratamientos inhalados en un solo dispositivo con LABA más antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA), que están actualmente recomendados como primera línea en la EPOC, han llevado a que grandes estudios clínicos determinen si el agregar un CDi a este régimen disminuye aún más la tasa de exacerbaciones. Estos estudios han reclutado pacientes con historia significativa de exacerbaciones quienes, coincidentemente, tienen también mayor riesgo de mortalidad. Dos estudios, el IMPACT (Informing the Pathway of COPD Treatment) y el ETHOS (Efficacy and Safety of Triple Therapy in Obstructive Lung Disease), han mostrado que la terapia triple es más efectiva que la broncodilatación dual para la prevención de las exacerbaciones, hospitalizaciones y mortalidad, esta última definida prospectivamente como un objetivo secundario de los estudios.
El estudio ETHOS reclutó 8.509 pacientes con EPOC e historia de dos exacerbaciones moderadas o una severa el año previo si el VEF1 era >50% del predicho o al menos una exacerbación de cada tipo si el VEF1 estaba bajo este umbral. En el artículo de Martínez y colaboradores, se incluyó el estado vital de 387 pacientes no incluidos en el reporte original, permitiendo el análisis intention-to-treat del 99,6% de la población del estudio. 170 muertes ocurrieron en el año después de la randomización, predominantemente de causas cardiovasculares y respiratorias. Hubo un 45% de disminución en el riesgo de muerte en los que recibieron budesonida/glicopirrolato/formoterol fumarato 320/18/9,6 μg (320 BGF) comparado con glicopirrolato/formoterol fumarato (GFF), y los casos adicionales agregados en este reporte no cambiaron significativamente los resultados del análisis original. El régimen de dosis más bajas de BGF (180 μg de budesonida) fue numéricamente, pero no significativamente, diferente al GFF y no fue diferente al régimen con budesonida/formoterol fumarato (BFF). Estos datos complementan los del estudio IMPACT, los que mostraron que la combinación una vez al día de un CDi más potente, la fluticasona furoato, con el vilanterol (un LABA), se asoció con menos muertes, independientemente de si se agregaba a esto un LAMA. El estudio ETHOS sugiere que habría una efectividad dosis-respuesta para la mortalidad, de una forma que no se ve cuando las exacerbaciones son el objetivo principal a estudiar, mostrando un número necesario a tratar para la mortalidad de 80 pacientes por año con 320 BGF.
El efecto de suspender la terapia previa sobre el riesgo de exacerbaciones subsecuentes ha sido extensamente debatido en relación al estudio IMPACT y aspectos similares podrían aplicarse al ETHOS. Martínez y colaboradores proveen de una defensa robusta a la validez de sus resultados para la mortalidad, utilizando por primera vez un nuevo tipo de análisis para modelar cómo muchas muertes deberían ser necesarias en los 30 pacientes de la población total del estudio, cuyos datos no pudieron ser recuperados, para hacer que la diferencia vista entre los tratamientos no sea significativa. Incluso si 8 de los 10 pacientes “perdidos” que recibieron BGF murieron el día después del último contacto, ese tratamiento aún seguiría disminuyendo la mortalidad en forma significativa. También los autores realizaron un análisis excluyendo las muertes en los primeros 90 días del estudio, las que podrían haber sido precipitadas por la suspensión del tratamiento, mostrando que los resultados no cambiaron los hallazgos primarios. No es de sorprender que los pacientes que estaban recibiendo más terapia, incluyendo CDi, al momento de la randomización, mostraron más beneficios en el estudio con la terapia triple, lo que está acorde con otras observaciones que muestran que los pacientes que reciben tratamiento con CDi están más enfermos. Similarmente, aquellos con historia de una o más exacerbaciones mostraron mayor disminución en la mortalidad con 320 BGF. También los pacientes con mayores recuentos de eosinófilos en sangre mostraron mayor riesgo de morir cuando recibieron GFF comparado con los que recibieron 320 BGF. Se necesitan más análisis para verificar esta importante observación.
Varias lecciones importantes nos dejan estos estudios sobre los CDi y la mortalidad en la EPOC. Primero, los estudios grandes permiten análisis más complejos que los estudios más pequeños, pero para probar en forma apropiada su hipótesis primaria, los autores necesitan enfocarse en los grupos de pacientes que tienen mayor riesgo de experimentar los eventos en estudio. El tratamiento que disminuye la mortalidad sólo funcionará en pacientes que tienen riesgo de morir. Segundo, ni la droga, ni el dispositivo ni el régimen de dosis son cruciales para prevenir las muertes con la terapia triple, aunque las dosis de los CDi podrían ser importantes. Finalmente, la mortalidad no es diferente a otros desenlaces en los estudios de la EPOC y las terapias que disminuyen las exacerbaciones probablemente también disminuyen la mortalidad, si números suficientes de pacientes correctamente elegidos son los estudiados.
Grupo Respiratorio Integramédica 