+Gonzalo Alvear+
Esta entrada es la segunda sobre el envejecimiento en las enfermedades respiratorias. En esta revisión, los autores abordan las alteraciones del sistema inmune con la edad y sus efectos sobre el pulmón.
Clin Exp Immunol 2017;187:16–25
En el anciano, el medio ambiente pulmonar se caracteriza por inflamación crónica de bajo grado, un aspecto del estado inflamatorio sistémico asociado con el envejecimiento generalmente llamado «inflamosenescencia» («Inflammaging»). Los niveles basales elevados de los mediadores proinflamatorios presentes en los sujetos añosos probablemente contribuyen a la disminución en la función pulmonar y una respuesta inmune alterada frente a las infecciones del tracto respiratorio. Los adultos mayores, definidos como aquellos mayores a 65 años, tienen mayor riesgo de desarrollar infecciones pulmonares y, una ves adquiridas, tienen mayores complicaciones, mayor estadía hospitalaria y mayor mortalidad. Si bien los adultos mayores tienen mayores tasas de comorbilidades que podrían empeorar la evolución clínica después de las infecciones, la disfunción inmune basal juega un rol central en la susceptibilidad a las infecciones respiratorias y mayores tasas de mortalidad.
Es sabido que la edad avanzada afecta múltiples aspectos de la inmunidad pulmonar, incluyendo la estructura y función del pulmón y las respuestas innata y adaptativa del sistema inmune. La inmunosenescencia es uno de los principales factores subyacentes en la incidencia y severidad de las infecciones del tracto respiratorio en la gente mayor. En esta revisión, se discutirán los estudios que examinan los cambios relacionandos con la edad sobre las respuestas a las infecciones pulmonares, poniendo particular foco en la disfunción celular y señalización alterada en el sistema inmune innato.
Es sabido que la edad avanzada afecta múltiples aspectos de la inmunidad pulmonar, incluyendo la estructura y función del pulmón y las respuestas innata y adaptativa del sistema inmune. La inmunosenescencia es uno de los principales factores subyacentes en la incidencia y severidad de las infecciones del tracto respiratorio en la gente mayor. En esta revisión, se discutirán los estudios que examinan los cambios relacionandos con la edad sobre las respuestas a las infecciones pulmonares, poniendo particular foco en la disfunción celular y señalización alterada en el sistema inmune innato.
Infecciones pulmonares en el anciano
Las tasas de hospitalizaciones, los requerimientos de cuidados intensivos y las tasas de mortalidad por infecciones respiratorias aumentan drásticamente con la edad. Los individuos mayores de 65 años tienen mayores tasas de mortalidad por infecciones virales en el pulmón, siendo las dos más prevalentes la influenza y el virus respiratorio sincicial (VRS). Las infecciones por el VRS son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en individuos sobre los 65 años, con tasas solo levemente más bajas que las provocadas por el virus influenza. Sin embargo, se sabe muchísimo menos sobre la respuesta inmune del huésped al VRS, comparado con la influenza. Los estudios que han examinado el impacto de la edad avanzada sobre la respuesta inmune al VRS han demostrado que los títulos virales son mayores y que el virus persiste por un tiempo más prolongado en los ancianos comparado con los huéspedes más jóvenes. Las malas respuestas a las vacunas y la mayor prevalencia de, y mortalidad por, las infecciones en los ancianos se debe a la capacidad de respuesta disminuida del sistema inmune en esta población. Debe tenerse en cuenta que, si bien las respuestas a la vacunación y a la infección natural por bacterias y virus son similares y pueden ser ejemplos útiles para examinar la disfunción general relacionada con la edad de los leucocitos y de la inmunidad pulmonar, tales modelos dispares no son directamente comparables si nos basamos en la patogenia y el tipo de provocación inmunológica.
Las tasas de hospitalizaciones, los requerimientos de cuidados intensivos y las tasas de mortalidad por infecciones respiratorias aumentan drásticamente con la edad. Los individuos mayores de 65 años tienen mayores tasas de mortalidad por infecciones virales en el pulmón, siendo las dos más prevalentes la influenza y el virus respiratorio sincicial (VRS). Las infecciones por el VRS son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en individuos sobre los 65 años, con tasas solo levemente más bajas que las provocadas por el virus influenza. Sin embargo, se sabe muchísimo menos sobre la respuesta inmune del huésped al VRS, comparado con la influenza. Los estudios que han examinado el impacto de la edad avanzada sobre la respuesta inmune al VRS han demostrado que los títulos virales son mayores y que el virus persiste por un tiempo más prolongado en los ancianos comparado con los huéspedes más jóvenes. Las malas respuestas a las vacunas y la mayor prevalencia de, y mortalidad por, las infecciones en los ancianos se debe a la capacidad de respuesta disminuida del sistema inmune en esta población. Debe tenerse en cuenta que, si bien las respuestas a la vacunación y a la infección natural por bacterias y virus son similares y pueden ser ejemplos útiles para examinar la disfunción general relacionada con la edad de los leucocitos y de la inmunidad pulmonar, tales modelos dispares no son directamente comparables si nos basamos en la patogenia y el tipo de provocación inmunológica.
Cambios en el ambiente pulmonar con la edad
Existen muchas alteraciones en el ambiente pulmonar añoso que impacta la función inmune innata y las defensas del huésped contra las infecciones pulmonares. Se ha visto que los individuos añosos exhiben un clearence mucociliar disminuido, lo que contribuye a la invasión microbiana de las vías aéreas pequeñas y alveolos. La inmunosenescencia probablemente tiene un rol importante en la aumentada susceptibilidad a las infecciones en esta población. Si bien los anticuerpos producidos por los individuos mayores opsonizan adecuadamente a las bacterias, las investigaciones sugieren que los niveles séricos son insuficientes como para facilitar la fagocitosis de los microbios mediada por los anticuerpos por las células inmunes innatas. Pero las defensas del adulto mayor a nivel pulmonar no sólo están alteradas por la disfunción de los leucocitos, sino que también por otros cambios en la inmunidad innata y el ambiente tisular local que resulta de la «inflamosenescencia».
Existe evidencia que muestra que los cambios relacionados con la edad en la microbiota residente intestinal y pulmonar podría también influir en la regulación global de la inmunidad frente a las infecciones respiratorias. Los estudios del microbiomo han revelado un cambio relacionado con la edad en la composición y diversidad del microbiomo del tracto respiratorio. Por ejemplo, se ha observado disbiosis del tracto respiratorio en pacientes añosos con neumonía, aunque no hay evidencias actualmente que conecten directamente las alteraciones del microbiomo respiratorio relacionadas con la edad con la inmunidad innata.
Existen muchas alteraciones en el ambiente pulmonar añoso que impacta la función inmune innata y las defensas del huésped contra las infecciones pulmonares. Se ha visto que los individuos añosos exhiben un clearence mucociliar disminuido, lo que contribuye a la invasión microbiana de las vías aéreas pequeñas y alveolos. La inmunosenescencia probablemente tiene un rol importante en la aumentada susceptibilidad a las infecciones en esta población. Si bien los anticuerpos producidos por los individuos mayores opsonizan adecuadamente a las bacterias, las investigaciones sugieren que los niveles séricos son insuficientes como para facilitar la fagocitosis de los microbios mediada por los anticuerpos por las células inmunes innatas. Pero las defensas del adulto mayor a nivel pulmonar no sólo están alteradas por la disfunción de los leucocitos, sino que también por otros cambios en la inmunidad innata y el ambiente tisular local que resulta de la «inflamosenescencia».
Existe evidencia que muestra que los cambios relacionados con la edad en la microbiota residente intestinal y pulmonar podría también influir en la regulación global de la inmunidad frente a las infecciones respiratorias. Los estudios del microbiomo han revelado un cambio relacionado con la edad en la composición y diversidad del microbiomo del tracto respiratorio. Por ejemplo, se ha observado disbiosis del tracto respiratorio en pacientes añosos con neumonía, aunque no hay evidencias actualmente que conecten directamente las alteraciones del microbiomo respiratorio relacionadas con la edad con la inmunidad innata.
Defectos relacionados con la edad en los receptores de la inmunidad innata
Las infecciones por patógenos microbianos activan múltiples receptores de reconocimiento de patógenos (RRP) tanto en las células respiratorias epiteliales como en las células inmunes innatas hematopoiéticas, como los receptores «Toll-like» (TLR), los RLR y los NLR. La activación de dichos receptores lleva a la inducción de la producción de citoquinas y quimioquinas y a la maduración de algunos tipos celulares, como las células dendríticas (CD). Varios estudios han mostrado que la edad lleva a una disminución en la expresión de los TLR, de su señalización y de la producción de citoquinas con su activación en algunos tipos celulares. Se cree que el VRS es detectado por varios tipos de TLR, RLR y NLR, pero el rol exacto de cada uno de estos receptores en la inmunidad del huésped contra el virus no ha sido estudiado con detalle. Se sabe si que con la avanzada edad, la respuesta a la infección por el VRS se caracteriza por una alteración en la producción de citoquinas que lleva a mayor inflamación pulmonar comparado con sujetos más jóvenes. El daño tisular causado por esto podría contribuir a las mayores tasas de mortalidad inducidas por el VRS en los sujetos añosos.
Las células mononucleares periféricas aisladas de individuos añosos muestran una disminución y retardo en la producción de citoquinas y quimioquinas después de la estimulación con agonistas de los TLR-4, TLR-7/8 y RLR, lo que estorba la capacidad de las células estimuladas para inducir la proliferación in vitro de las células T. Se ha visto también que la inflamación crónica pulmonar de bajo grado en ratas añosas sobreregula algunos reguladores de la señalización inmune que inhiben la señalización TLR, lo que sugiere que no solo la señalización TLR está alterada por la edad, sino que existiría un círculo vicioso negativo asociado a la señalización TLR. La expresión constitutiva de tales reguladores negativos impide la capacidad de las células epiteliales e inmunes de sensar y responder a los microbios, disminuyendo la capacidad del huésped de montar una respuesta inmune frente a los microbios. Así, la deficiencia relacionada con la edad de la función de los TLR (y probablemente también de los otros RRP) en las células epiteliales y leucocitos probablemente contribuye a la inflamación desregulada y peor evolución en los pacientes mayores con infecciones respiratorias.
Las infecciones por patógenos microbianos activan múltiples receptores de reconocimiento de patógenos (RRP) tanto en las células respiratorias epiteliales como en las células inmunes innatas hematopoiéticas, como los receptores «Toll-like» (TLR), los RLR y los NLR. La activación de dichos receptores lleva a la inducción de la producción de citoquinas y quimioquinas y a la maduración de algunos tipos celulares, como las células dendríticas (CD). Varios estudios han mostrado que la edad lleva a una disminución en la expresión de los TLR, de su señalización y de la producción de citoquinas con su activación en algunos tipos celulares. Se cree que el VRS es detectado por varios tipos de TLR, RLR y NLR, pero el rol exacto de cada uno de estos receptores en la inmunidad del huésped contra el virus no ha sido estudiado con detalle. Se sabe si que con la avanzada edad, la respuesta a la infección por el VRS se caracteriza por una alteración en la producción de citoquinas que lleva a mayor inflamación pulmonar comparado con sujetos más jóvenes. El daño tisular causado por esto podría contribuir a las mayores tasas de mortalidad inducidas por el VRS en los sujetos añosos.
Las células mononucleares periféricas aisladas de individuos añosos muestran una disminución y retardo en la producción de citoquinas y quimioquinas después de la estimulación con agonistas de los TLR-4, TLR-7/8 y RLR, lo que estorba la capacidad de las células estimuladas para inducir la proliferación in vitro de las células T. Se ha visto también que la inflamación crónica pulmonar de bajo grado en ratas añosas sobreregula algunos reguladores de la señalización inmune que inhiben la señalización TLR, lo que sugiere que no solo la señalización TLR está alterada por la edad, sino que existiría un círculo vicioso negativo asociado a la señalización TLR. La expresión constitutiva de tales reguladores negativos impide la capacidad de las células epiteliales e inmunes de sensar y responder a los microbios, disminuyendo la capacidad del huésped de montar una respuesta inmune frente a los microbios. Así, la deficiencia relacionada con la edad de la función de los TLR (y probablemente también de los otros RRP) en las células epiteliales y leucocitos probablemente contribuye a la inflamación desregulada y peor evolución en los pacientes mayores con infecciones respiratorias.
Edad y macrófagos alveolares
Los macrófagos alveolares, las células inmunes innatas residentes de la vía aérea, son la primera línea de defensa contra los microbios y tienen un rol central en la iniciación y resolución de la inflamación (Figura 1).
Los macrófagos alveolares, las células inmunes innatas residentes de la vía aérea, son la primera línea de defensa contra los microbios y tienen un rol central en la iniciación y resolución de la inflamación (Figura 1).
La respuesta inicial de los macrófagos a los microbios y otros estímulos inflamatorios está disminuida en los pacientes añosos, lo que ha sido atribuido a la inflamosenescencia. Esta detección disminuida de los patógenos es probablemente el resultado de cambios en las vías de señalización de los TLR y los círculos viciosos de señalizaciones negativas constitutivamente aumentados debido a la inflamación crónica presente en los individuos añosos. La evidencia sugiere que, probablemente, la disminución en la señalización de los TLR ocurre in vivo durante la infección activa (Figura 2). Además, se ha visto que la capacidad de los macrófagos para activar a las células TCD4+ también se ve afectada con la edad.
Además de iniciar y mantener la respuesta inmune innata contra las infecciones bacterianas, los macrófagos promueven la resolución de la inflamación provocada por las infecciones al remover los detritus extracelulares y las células apoptóticas de la vía aérea, proceso conocido como esferocitosis. La edad avanzada altera estas funciones, disminuyendo la capacidad de los macrófagos para remover las células apoptóticas resultando en una inflamación que se prolonga luego de la infección, incluso después que el patógeno se ha eliminado. Los monocitos y los macrófagos de individuos y ratas añosas también muestran disminución en su capacidad macrofágica y alteración en la capacidad de remover a los microbios del huésped en la respuesta inflamatoria a la infección. Los macrófagos tienen, además, un rol esencial en el control de la inflamación y restauración de la homeostasis tisular después de la infección al producir moléculas de señalización como las citoquinas antiinflamatorias IL-10 y TGF-β y mediadores lipídicos. En respuesta a la neumonía neumocócica, las ratas añosas muestran un defecto en la producción de estas citoquinas antiinflamatorias por parte de las células inmunes pulmonares. El efecto de la edad avanzada sobre la producción de mediadores lipídicos por parte de los macrófagos alveolares no ha sido estudiado, aunque evidencias en otros sitios anatómicos sugiere que probablemente eso también ocurra en los pulmones. Aunque existe aún mucho que estudiar sobre la resolución de la inflamación aguda en el pulmón, estos datos apuntan a la existencia de una alteración significativa en la capacidad de los macrófagos de los sujetos añosos de promover la resolución, añadiendo aún más a la incapacidad del sistema inmune del anciano de limpiar adecuadamente las infecciones pulmonares con inflamación excesiva y daño tisular.
Células dendríticas en el pulmón añoso
Las células dendríticas (CD) son otro subtipo celular residente en el pulmón que se ve afectado por los efectos deletéreos de la inflamosenescencia. Los macrófagos y las CD capturan a los virus de la influenza y, con la activación de sus RRP, pueden transportarlos hacia los linfonodos de drenaje para presentar los antígenos y activar a las células T virus-específicas. Las CD de sujetos añosos muestran alteración de la fagocitosis y pinocitosis in vitro y su capacidad migratoria está disminuida en ratas ancianas, lo que disminuye el número disponible para estimular a las células T en los linfonodos. El envejecimiento disminuye la sobreregulación de moléculas coestimuladoras críticas para la activación de las células T y disminuye la producción de citoquinas por los macrófagos alveolares y CD luego de la exposición al virus influenza. Estas alteraciones mediadas por la edad en los macrófagos y CD son suficientes como para causar una disminución en la capacidad de estas células presentadoras de antígenos (CPA) para activar a las células T CD8+. Existe bastante evidencia que sugiere que estos defectos en la función de las CPA, en combinación con cambios intrínsecos de las células T, son los responsables de las respuestas inmunes adaptativas alteradas que ocurren en los ancianos. Si bien el mecanismo exacto por el que el envejecimiento altera la función de las CD no se conoce, un estudio sugiere que los cambios mediados por la edad en las modificaciones de las histonas podrían contribuir. Otros han implicado a la disfunción mitocondrial que se produce con la edad como la responsable de la alteración en la fagocitosis y presentación de antígenos de las CD.
Las células dendríticas (CD) son otro subtipo celular residente en el pulmón que se ve afectado por los efectos deletéreos de la inflamosenescencia. Los macrófagos y las CD capturan a los virus de la influenza y, con la activación de sus RRP, pueden transportarlos hacia los linfonodos de drenaje para presentar los antígenos y activar a las células T virus-específicas. Las CD de sujetos añosos muestran alteración de la fagocitosis y pinocitosis in vitro y su capacidad migratoria está disminuida en ratas ancianas, lo que disminuye el número disponible para estimular a las células T en los linfonodos. El envejecimiento disminuye la sobreregulación de moléculas coestimuladoras críticas para la activación de las células T y disminuye la producción de citoquinas por los macrófagos alveolares y CD luego de la exposición al virus influenza. Estas alteraciones mediadas por la edad en los macrófagos y CD son suficientes como para causar una disminución en la capacidad de estas células presentadoras de antígenos (CPA) para activar a las células T CD8+. Existe bastante evidencia que sugiere que estos defectos en la función de las CPA, en combinación con cambios intrínsecos de las células T, son los responsables de las respuestas inmunes adaptativas alteradas que ocurren en los ancianos. Si bien el mecanismo exacto por el que el envejecimiento altera la función de las CD no se conoce, un estudio sugiere que los cambios mediados por la edad en las modificaciones de las histonas podrían contribuir. Otros han implicado a la disfunción mitocondrial que se produce con la edad como la responsable de la alteración en la fagocitosis y presentación de antígenos de las CD.
Cambios en la función de los neutrófilos con la edad
Los neutrófilos son otra de las células efectoras claves en la respuesta inmune innata frente a los patógenos, ya que tienen una gran variedad de funciones microbicidas para eliminar a los patógenos de los tejidos en los estadios iniciales de las infecciones pulmonares. Los neutrófilos migran hacia los tejidos infectados rápidamente luego que el patógeno es detectado y trabajan junto a los macrófagos para contener y limpiar las infecciones. Se ha visto que las funciones de los neutrófilos disminuyen con la edad en diferentes modelos estudiados (Tabla 1).
Los neutrófilos son otra de las células efectoras claves en la respuesta inmune innata frente a los patógenos, ya que tienen una gran variedad de funciones microbicidas para eliminar a los patógenos de los tejidos en los estadios iniciales de las infecciones pulmonares. Los neutrófilos migran hacia los tejidos infectados rápidamente luego que el patógeno es detectado y trabajan junto a los macrófagos para contener y limpiar las infecciones. Se ha visto que las funciones de los neutrófilos disminuyen con la edad en diferentes modelos estudiados (Tabla 1).
Es así como estos granulocitos muestran una alteración en su capacidad de eliminar a las bacterias y a otros microbios, aunque ningún estudio hasta la fecha ha investigado el impacto del envejecimiento sobre la respuesta de los neutrófilos durante las infecciones respiratorias virales. Las alteraciones en las funciones de los neutrófilos descritas en los ancianos pueden tomarse del conocimiento general que se tiene de la declinación de la inmunidad celular en esta población.
Además de las deficiencias en las funciones antimicrobianas, hay también evidencias de que el reclutamiento de los neutrófilos y la quimiotaxis in vivo están desregulados en los pulmones de ratas añosas y de pacientes ancianos. Esta desregulación en el reclutamiento es infección-específica y se debe probablemente a la señalización alterada de quimioquinas a través del receptor CXCR2. Como la señalización inflamatoria en los pulmones está alterada marcadamente debido al envejecimiento, esto contribuye al tráfico aberrante de los neutrófilos que se observa después de una infección u otro tipo de daño pulmonar. Muy pocos estudios han investigado el mecanismo por el que ocurre esto. Los datos disponibles sugieren que el envejecimiento altera el reclutamiento de los neutrófilos.
Además de las deficiencias en las funciones antimicrobianas, hay también evidencias de que el reclutamiento de los neutrófilos y la quimiotaxis in vivo están desregulados en los pulmones de ratas añosas y de pacientes ancianos. Esta desregulación en el reclutamiento es infección-específica y se debe probablemente a la señalización alterada de quimioquinas a través del receptor CXCR2. Como la señalización inflamatoria en los pulmones está alterada marcadamente debido al envejecimiento, esto contribuye al tráfico aberrante de los neutrófilos que se observa después de una infección u otro tipo de daño pulmonar. Muy pocos estudios han investigado el mecanismo por el que ocurre esto. Los datos disponibles sugieren que el envejecimiento altera el reclutamiento de los neutrófilos.
Envejecimiento y células natural killers en el pulmón
Las células natural killers (NK) son responsables de eliminar las células infectadas o transformadas y secretan importantes citoquinas para las defensas del huésped, incluyendo IFN-γ. La edad avanzada lleva a la disminución en la frecuencia de las células NK presentes en el pulmón después de una infección por el virus de la influenza y en su producción de citoquinas. Exactamente cómo la edad avanzada reduce la frecuencia y la capacidad funcional de las células NK no se conoce, pero probablemente la inflamación crónica de bajo grado que caracteriza a los sujetos añosos juega un rol.
Las células natural killers (NK) son responsables de eliminar las células infectadas o transformadas y secretan importantes citoquinas para las defensas del huésped, incluyendo IFN-γ. La edad avanzada lleva a la disminución en la frecuencia de las células NK presentes en el pulmón después de una infección por el virus de la influenza y en su producción de citoquinas. Exactamente cómo la edad avanzada reduce la frecuencia y la capacidad funcional de las células NK no se conoce, pero probablemente la inflamación crónica de bajo grado que caracteriza a los sujetos añosos juega un rol.
Panorama y direcciones futuras
Datos primarios sobre la respuesta inmune innata en individuos añosos durante las infecciones son aún escasos. El conocer cómo la edad avanzada altera la población celular inmune innata, incluyendo los cambios en las CPA que resulta en respuestas inmunes adaptativas alteradas y el aumento de la neutrofilia pulmonar presente en los ancianos, es crítico para determinar por qué las tasas de mortalidad debido a las infecciones respiratorias son mayores en esta población. Se está haciendo cada vez más importante el identificar causas reversibles de la inmunosenescencia y de la inflamosenescencia en los pulmones con el fin de desarrollar terapias dirigidas en esta población de alto riesgo y que está creciendo cada vez más en número.
Datos primarios sobre la respuesta inmune innata en individuos añosos durante las infecciones son aún escasos. El conocer cómo la edad avanzada altera la población celular inmune innata, incluyendo los cambios en las CPA que resulta en respuestas inmunes adaptativas alteradas y el aumento de la neutrofilia pulmonar presente en los ancianos, es crítico para determinar por qué las tasas de mortalidad debido a las infecciones respiratorias son mayores en esta población. Se está haciendo cada vez más importante el identificar causas reversibles de la inmunosenescencia y de la inflamosenescencia en los pulmones con el fin de desarrollar terapias dirigidas en esta población de alto riesgo y que está creciendo cada vez más en número.
Grupo Respiratorio Integramédica 