Biológicos en la EPOC: ¿dónde estamos?

+Gonzalo Alvear+

En esta entrada presentamos una editorial sobre el estado actual de los agentes biológicos en la EPOC.

Open Respir Arch 2024;6:100306 

La estrategia terapéutica dirigida a las características individuales de cada paciente, mejora sustancialmente los desenlaces con pocos efectos adversos. La clave del éxito, cuando se prescribe este tipo de tratamiento, requiere la identificación de blancos terapéuticos en las diferentes patologías, como también la selección apropiada de los pacientes, basándose en la identificación de fenotipos específicos característicos (los llamados rasgos tratables) y sus marcadores biológicos. 

En medicina respiratoria, existe alta experiencia con el uso de biológicos en el asma y cáncer pulmonar, pero hasta la fecha, no existen drogas biológicas aprobadas para el tratamiento de la EPOC. La racionalidad para el uso de los biológicos radica en la naturaleza inflamatoria de la enfermedad. Mientras que la inflamación predominante en la mayoría de los pacientes con EPOC es del tipo 1 (T1), con neutrófilos como la células predominante, en hasta el 40% de los pacientes existe una sobreposición con la inflamación tipo 2 (T2). De hecho, los mecanismos de la inflamación T1 y T2 pueden sobreponerse en los pacientes con EPOC. 

Hasta recientemente, diferentes anticuerpos monoclonales, como el anti-receptor de la IL-1, anti-IL-17A o anti-TNF-α, han sido probados para el tratamiento de la EPOC, con resultados desilusionantes o efectos adversos significativos. Resultados más alentadores se han encontrado en estudios con anticuerpos monoclonales aprobados para el tratamiento del asma T2 alto, los que han sido investigados en pacientes con EPOC, algunos de los cuales abren un camino nuevo y promisorio en el enfoque terapéutico de la EPOC (Tabla 1).

En un análisis agrupado de los estudios fase 3 METREX y METREO en pacientes con EPOC, exacerbaciones frecuentes y recuento de eosinófilos ≥150 por mm³ al reclutamiento o ≥300 por mm³ durante el año previo, se reportó que el mepolizumab, administrado en dosis de 100 mg subcutáneo cada 4 semanas, disminuyó la tasa anual de exacerbaciones moderadas/severas en un 18%, comparado con placebo. Se espera que el estudio fase 3 MATINEE dé más evidencias sobre el uso del mepolizumab en pacientes con EPOC eosinofílica. 

En un estudio fase 2 en pacientes con EPOC y recuento de eosinófilos en esputo sobre 3%, el benralizumab, en dosis de 100 mcg, disminuyó los recuentos de eosinófilos en esputo y sangre, pero no se observó disminución en las exacerbaciones. Resultados similares se obtuvieron en los estudios fase 3 GALATHEA y TERRANOVA, en pacientes con EPOC, exacerbaciones frecuentes y recuento de eosinófilos en sangre ≥220 por mm³, con benralizumab.

El estudio fase 3 BOREAS, en pacientes con EPOC, exacerbaciones frecuentes y recuento de eosinófilos en sangre de al menos 300 por mm³ mostró que el dupilumab, en combinación con la terapia triple, disminuyó la incidencia de exacerbaciones, mejoró la función pulmonar, los síntomas y el estado de salud, comparado con placebo. Estos resultados se han reproducido en el estudio NOTUS, el que reportó una disminución del 34% de las exacerbaciones en el mismo perfil de pacientes con EPOC, lo que llevó a la FDA a autorizar su indicación en la EPOC. 

El estudio fase 2a CURSE, está estudiando el tezepelumab en pacientes con EPOC moderado a severo que siguen teniendo exacerbaciones a pesar de la triple terapia. 

Otros biológicos, como los que actúan bloqueando la IL-33 (itepekimab, tozorakimab) o su receptor ST2 (astegolimab), y que tienen fuerte posibilidad de ser incorporados en el tratamiento futuro de la EPOC, están siendo evaluados actualmente en al menos 12 estudios clínicos. El itepekimab ha publicado resultados de un estudio fase 2, mostrando una disminución en las exacerbaciones sólo en el subgrupo de ex-fumadores. 

A pesar de la heterogeneidad que caracteriza a la EPOC, un factor que los pacientes con EPOC tienen en común es el efecto irreversible de la enfermedad, incluso con el tratamiento farmacológico óptimo, ya que muchos pacientes continúan experimentando exacerbaciones, las que contribuyen a la pérdida de la función pulmonar y alteración de la calidad de vida. Los nuevos biológicos abren una ventana de esperanza para estos pacientes. Sin embargo, la caracterización basada en biomarcadores inflamatorios de los pacientes candidatos a estos tratamientos, está aún en un estadio muy temprano, lo que condiciona la eficacia algunas de estas estrategias terapéuticas. Las numerosas drogas que están siendo evaluadas contra las alarminas (TSLP e IL-33), serán decisivas en la definición de la indicación de estas nuevas terapias en el futuro.