Actualización en antihistamínicos

+Gonzalo Alvear+

En esta entrada presentamos una actualización de la terapia con antihistamínicos para las enfermedades alérgicas.

Ann Allergy Asthma Immunol 2023;131:412−420

Introducción 

La histamina es una de las principales contribuyentes a los eventos biológicos de la reacción alérgica. Puede liberarse primariamente desde la degranulación de los mastocitos, lo que puede ser dependiente o no dependiente de la inmunoglobulina E (IgE), pudiendo unirse a los receptores de la histamina (H₁R-H₄R) expresados en varios tejidos y células. La mayor parte de los efectos de la histamina en la inflamación alérgica están mediados por los receptores H₁, incluyendo la broncoconstricción, nocicepción, vasodilatación y migración celular. 

Los antihistamínicos H₁ bloquean las acciones proinflamatorias de la histamina al actuar como agonistas inversos, para subregular los receptores H₁. Los antihistamínicos H₁ orales se han comercializado desde los 1940s. Estos agentes se clasifican en los de primera y segunda generación, basándose en su capacidad para cruzar la barrera hemato-encefálica. Las drogas de primera generación se unen a los receptores H₁ de las neuronas, causando sedación, alteración de la concentración, de la memoria y cognición. También pueden bloquear la transmisión mediante los receptores muscarínicos α-adrenérgicos, serotoninérgicos y canales de calcio, causando otros efectos adversos indeseables (cardiacos y en otros sitios). Debido a esto es que los antihistamínicos de primera generación ya no se recomiendan para el tratamiento de las condiciones alérgicas. 

Los antihistamínicos de nueva generación son superiores a los de primera generación debido a que muestran mayor selectividad por el receptor H₁, menor permeabilidad cerebral y mayor duración de acción, por lo que tienen menor probabilidad de producir efectos adversos no deseados. Los antihistamínicos intranasales (AHIN), que también son agonistas inversos de los receptores H₁, se clasifican como antihistamínicos de segunda generación. Tienen un inicio de acción más rápido (15-30 minutos) comparado con los antihistamínicos orales, pero dejan mal sabor, y pueden encontrarse combinados con corticoides intranasales (CDIN). 

Rinitis alérgica 

La rinitis alérgica (RA) es una condición inflamatoria nasal muy prevalente en el mundo. Las manifestaciones clínicas de la RA—estornudos, obstrucción nasal y descarga mucosa—son causadas por la exposición alergénica, en individuos atópicos sensibilizados y mediante una cascada inmunológica mediada por la IgE. Esta cascada puede separarse en un estadio precoz (que ocurre en minutos) y en reacciones tardías (que ocurren entre las 4-8 horas después de la exposición). 

Según ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), el tipo de RA se clasifica según la persistencia y recurrencia de los síntomas. La RA intermitente (RAI) se caracteriza por síntomas menos de 4 días a la semana o menos de 4 semanas consecutivas. La RA persistente (RAP) se caracteriza por síntomas por más de 4 días a la semana, por al menos 4 semanas consecutivas. La RA puede también clasificarse en RA estacional (RAE) o perenne (RP), que se refiere a si los síntomas ocurren en estaciones alergénicas específicas o durante todo el año. Ambas clasificaciones se usan en la literatura, pero hay que tener claro que no son sinónimas. 

Se han publicado varias guías y declaraciones de posición sobre recomendaciones para el tratamiento de la RA (Tabla 1). 

– Antihistamínicos de segunda generación 

Grandes estudios y metanálisis posteriores han establecido la seguridad y eficacia de los antihistamínicos de segunda generación, como la desloratadina, fexofenadina, levocetirizina, bilastina y rupatadina, para el tratamiento de la RA. Es importante mencionar que la FDA ha clasificado a la cetirizina como un antihistamínico sedativo. 

Las decisiones enfocadas en los pacientes deben ser la prioridad a la hora de prescribir algún antihistamínico específico. Revisiones sistemáticas y metanálisis recientes que han evaluado múltiples antihistamínicos orales, han notado diferencias intraclase, lo que podría afectar las recomendaciones del tratamiento. Uno de ellos, que comparó desloratadina, ebastina, fexofenadina y levocetirizina encontró que, comparado con los otros antihistamínicos como subgrupo, la levocetirizina mejoró significativamente los síntomas, especialmente en sujetos con RA severa. Otro metanálisis que comparó la levocetirizina con la loratadina, encontró que la primera fue significativamente más efectiva. 

En resumen, existe gran cantidad de datos de alta calidad que apoyan el uso de los antihistamínicos orales de segunda generación como claves en el manejo de la RA.

– Antihistamínicos intranasales

Los inhaladores nasales de levocabastina, olopatadina y azelastina, tienen una biodisponibilidad sistémica entre 40%-80%. El 2021, la FDA aprobó la azelastina intranasal como formulación para su compra sin receta médica. 

No existen muchos estudios grandes realizados con los nuevos antihistamínicos nasales (AHIN) en la última década. Existe, sin embargo, evidencia significativa en la literatura que apoya el uso de la azelastina nasal comparado con placebo. Se ha visto que la azelastina nasal es significativamente más efectiva que la mometasona nasal y no se han encontrado diferencias clínicas ni estadísticas al compararse con la fluticasona propionato nasal. La azelastina nasal ha mostrado ser significativamente más efectiva que la desloratadina oral, con un inicio de acción de 15 minutos, comparado con 150 minutos de la desloratadina. 

En general, los estudios han mostrado que la azelastina nasal es comparable, sino más eficaz, que otras drogas para la RA. 

– Combinaciones de AHIN con CDIN

La mayoría de las guías recomiendan la monoterapia con antihistamínicos H₁ o CDIN para la RA (Tabla 1). Para pacientes que no responden a la monoterapia, se recomienda la combinación de antihistamínicos orales más CDIN (AH-CDIN). 

La evidencia que apoya la efectividad de la combinación AH-CDIN, se encuentra en revisiones sistemáticas y metanálisis. Algunos estudios han mostrado que la combinación AHIN-CDIN es superior a los CDIN, pero no a la combinación AH-CDIN. 

El MP29-02 es una combinación intranasal, en dosis fijas, de azelastina y fluticasona propionato, que ha mostrado fuerte evidencia de eficacia en la RA, aunque aún no hay mucha evidencia que la compare con otras combinaciones. Un estudio que comparó la combinación de olopatadina inhalada con fluticasona propionato versus azelastina inhalada más fluticasona inhalada (en dispositivos distintos), no mostró diferencias entre ellos. Se podría decir que, en la actualidad, la evidencia apoya el uso de combinaciones intranasales en un solo dispositivo, como el MP29-02, para el tratamiento de la RA, por sobre las combinaciones AH-CDIN.

Urticaria

La urticaria es una enfermedad dermatológica inflamatoria, caracterizada por ronchas con angioedema circulante y que puede categorizarse en aguda o crónica, según la duración de los síntomas. Si los síntomas persisten más allá de 6 semanas, se considera como urticaria crónica. La urticaria crónica puede, además, clasificarse como inducida por algún gatilante definitivo o como espontánea, si el gatillante no es identificable. 

Existe fuerte evidencia basada en consenso (Tabla 2), que los antihistamínicos orales de segunda generación deberían utilizarse como terapia de primera elección en la urticaria. Se ha visto que 20 mg de bilastina es equivalente, en términos de tolerabilidad, con 5 mg de levocetirizina, pero esta última tiene significativamente menor efecto sedativo y es más efectiva en la disminución de los síntomas de la urticaria. La levocetirizina tiene mejor eficacia cuando se compara con la rupatadina. Los antihistamínicos de primera generación no se recomiendan debido a sus efectos sedativos y potenciales efectos adversos serios. Los pacientes que no responden a dosis estándares de antihistamínicos H₁ de segunda generación, pueden recibir dosis mayores (hasta 4 veces más alta) como terapia de segunda línea. Existe un creciente cuerpo de evidencias que apoyan la eficacia y seguridad de las dosis más altas de los antihistamínicos para la urticaria crónica, aunque las mayores dosis se han asociado con más somnolencia que las dosis estándares, lo que puede ser significativo en las poblaciones más añosas. También debe tenerse precaución en pacientes con enfermedades renales, hepáticas y/o cardiacas. 

Para aquellos que persisten sintomáticos con las dosis altas de los antihistamínicos H₁, se recomienda el uso de agentes biológicos (como el omalizumab o dupilumab) y ciclosporina, como tratamientos de tercera y cuarta elección, respectivamente. 

Estudios más recientes han evaluado la eficacia y seguridad de inhibidores de la tirosin-quinasa Bruton (remibrutinib y fenebrutinib), en combinación con antihistamínicos H₁, mostrando resultados promisorios. 

Conjuntivitis alérgica 

La conjuntivitis alérgica es un subtipo de alergia ocular, que es mediada por la IgE, y se clasifica en estacional o perenne. Para pacientes con conjuntivitis alérgica, se recomiendan los antihistamínicos H₁ de segunda generación tópicos, como la levocabastina y la emedastina. Existen también antihistamínicos de acción dual y estabilizadores de los mastocitos, como la azelastina, epinastina, ketotifeno y olopatadina, los que tienen efectos antihistamínicos inmediatos y actividad estabilizadora de los mastocitos, más prolongada. Evidencia de estudios de comparación directos entre los distintos componentes revela que existen diferencias en sus espectros de actividad, preferencias del paciente y confort.

Anafilaxia

La anafilaxia es una respuesta aguda, severa, sistémica y potencialmente fatal, a un gatillante que compromete 2 o más sistemas del cuerpo. Se manifiesta clínicamente con hipotensión arterial, broncoconstricción, vasoconstricción, disnea, angioedema y edema, debido a los efectos sistémicos de la histamina. La epinefrina es la terapia de primera elección para la anafilaxia. Los tratamientos ayudantes de segunda o tercera línea incluyen a los antihistamínicos. Aunque la histamina está involucrada en las vías fisiopatológicas de la anafilaxia, los antihistamínicos no alivian los síntomas más críticos de hipotensión ni constricción de las vías aéreas. Los antihistamínicos no actúan tan rápido como la epinefrina, tomándoles horas, comparado con minutos, por lo que podrían ser más bien dañinos si se usan como terapias de elección en los casos de anafilaxia con compromiso vital. Las guías prácticas del 2020 (Tabla 3) para la anafilaxia, no recomienda el uso de los antihistamínicos como método de prevención de la anafilaxia, ya que no se han observado claros beneficios con el uso de los antihistamínicos H₁ orales. Las guías recomiendan la administración preventiva de antihistamínicos para prevenir las reacciones de hipersensibilidad para algunas quimioterapias y protocolos de inmunoterapia rápida, pero no cuando se administrará algún medio de contraste, para prevenir alguna reacción. Aunque los antihistamínicos no tienen un rol importante en el manejo de la anafilaxia, pueden usarse para controlar síntomas secundarios. 

Asma alérgica 

El asma alérgica es la inflamación del tracto respiratorio inferior, incluyendo las vías aéreas y el pulmón, después de la exposición a aeroalergenos, que afecta al 60% de los pacientes con asma. Los síntomas como la disnea, tos, sibilancias y pecho apretado, son los desenlaces clínicos de una respuesta inmune mediada por la respuesta inmune de los mastocitos después de la exposición alergénica, en la que se libera histamina, resultando en broncoconstricción y secreción de mucus. A pesar de tener un rol inmunogénico, los antihistamínicos H₁ no se consideran en el tratamiento del asma. En aquellos pacientes asmáticos con comorbilidades que pueden empeorar los desenlaces del asma, como la rinitis alérgica, puede considerarse el uso de antihistamínicos para el manejo de la comorbilidad específica. 

Conclusiones 

Los antihistamínicos de segunda generación son la terapia de primera elección para la RA y urticaria. Los antihistamínicos primera generación ya no se recomiendan en la práctica clínica. Para la anafilaxia y el asma alérgica, los antihistamínicos pueden ser una terapia agregada, que se debe usar a discreción del médico para el alivio de los síntomas secundarios. Los antihistamínicos son drogas generalmente seguras y pueden usarse en combinación con otras terapias para mejorar el manejo de las alergias.