+Gonzalo Alvear+
En esta entrada presentamos 3 estudios sobre tratamiento en enfermedades pulmonares intersticiales y la editorial que acompañó a uno de ellos. El primero evaluó la eficacia y seguridad de la combinación micofenolato mofetil más rituximab versus solo micofenolato, en pacientes con patrón de NSIP. El segundo es una revisión y metanálisis de la eficacia y seguridad de los antifibróticos en las EPI secundarias a enfermedades del tejido conectivo. El tercero evaluó los efectos de la terapia inmunosupresora en las EPI asociadas a artritis reumatoide.
Eur Respir J 2023;61:2202071
Introducción
El manejo estándar de las EPI con patrón de neumonía intersticial no específica (NSIP) propone al micofenolato mofetil (MFM) como terapia única de primera elección, mientras que el rituximab se usa como terapia de rescate.
Métodos
En un estudio clínico randomizado, doble ciego, en dos grupos paralelos, controlado por placebo, pacientes con EPI asociada a enfermedad del tejido conectivo o neumonía intersticial idiopática (con o sin características de autoinmunidad) y patrón de NSIP (definido como patrón histopatológico de NSIP o con integración de datos clinicobiológicos y patrón tipo NSIP en la tomografía computada de alta resolución), fueron asignados aleatoriamente, en una razón 1:1, a recibir rituximab (1.000 mg) o placebo el día 1 y el día 15, además del MFM (2 g al día), por 6 meses. El objetivo primario fue el cambio en el porcentaje del predicho de la capacidad vital forzada (CVF) desde el basal a los 6 meses, analizados según un modelo lineal mixto para análisis de mediciones repetidas. Objetivos secundarios incluyeron la sobrevida libre de progresión (SLP) a los 6 meses y la seguridad.
Hallazgos
Entre enero del 2017 y enero del 2019, 122 pacientes randomizados recibieron al menos una dosis del rituximab (n=63) o placebo (n=59). El cambio en los mínimos cuadrados promedio desde el basal a los 6 meses en la CVF (% del predicho) fue 1,60 (DE: 1,13) en el grupo rituximab+MFM y -2,01 (DE: 1,17) en el grupo placebo+MFM (diferencia entre grupos: 3,60; IC 95%: 0,41-6,80; p=0,0273). La SLP fue mejor en el grupo rituximab+MFM (hazard ratio cruda: 0,47; IC 95%: 0,23-0,96; p=0,03). Eventos adversos serios ocurrieron en 26 (41%) de los pacientes del grupo rituximab+MFM y en 23 (39%) del grupo placebo+MFM. Se reportaron 9 infecciones en el grupo rituximab+MFM (cinco infecciones bacterianas, tres virales, una otras) y cuatro infecciones bacterianas en el grupo placebo+MFM.
Limitaciones mencionadas por los autores
El diagnóstico de EPI con patrón de NSIP, ya que la NSIP es un diagnóstico histopatológico, por lo que requiere de biopsia y a la mayoría de los pacientes del estudio no se les realizó biopsia después de la evaluación del equipo multidisciplinario. El diagnóstico se realizó principalmente por la presencia de patrón NSIP en la tomografía computada (TAC). La concordancia en la determinación del patrón NSIP al TAC fue del 86% entre el equipo multidisciplinario y la posterior revisión centralizada por dos radiólogos torácicos.
Interpretación
La combinación de rituximab más MFM fue superior al MFM en pacientes con EPI y patrón de NSIP. El uso de esta combinación debe tener en consideración el riesgo de infecciones virales.
Eur Respir J 2023;61:2300614
En los últimos años, terapias aprobadas y otras emergentes, han aumentado el arsenal terapéutico para los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI). Esto ha dado la oportunidad de estudiar terapias combinadas que podrían mejorar los desenlaces en estos pacientes.
Mankikian y colaboradores reportan los resultados de un estudio clínico de superioridad, que comparó una terapia combinada de micofenolato mofetil (MFM) más rituximab versus MFM solo, en pacientes con EPI. Tanto el MFM como el ritixumab tienen eficacia en el tratamiento de la EPI secundaria a esclerosis sistémica y otras enfermedades del tejido conectivo (ETC). En el estudio de Mankikian y colaboradores, los pacientes con EPI secundaria a una ETC (EPI-ETC), EPI con características de autoinmunidad (IPAF) o neumonía intersticial idiopática, fueron elegibles para su inclusión si tenían un patrón de EPI de neumonía intersticial no específica (NSIP), definida por el equipo de discusión multidisciplinario (EDM) local. Los resultados demostraron que el tratamiento con MFM más rituximab se asoció con una mejoría significativa en el porcentaje predicho de la capacidad vital forzada (CVF) a los 6 meses, comparado con la terapia MFM más placebo. La sobrevida libre de progresión también fue mejor en la rama de terapia combinada. Si bien la tasa de eventos adversos fue similar entre ambos grupos de tratamiento, hubo numéricamente más infecciones en los pacientes que recibieron MFM más rituximab.
Aunque el estudio de Mankikian y colaboradores es relativamente pequeño, sus hallazgos sugieren que las terapias combinadas con diferentes mecanismos de acción en las EPI, pueden aumentar la eficacia terapéutica. Existen varias posibles explicaciones para esto. Primero, la combinación de drogas tiene el potencial de actuar simultáneamente sobre múltiples mediadores inmunes de las vías inflamatorias y fibróticas, que contribuyen a la patogenesis de las EPI, mejorando la probabilidad y durabilidad de la respuesta al tratamiento. Segundo, las combinaciones específicas de drogas podrían actuar sinérgicamente y crear un beneficio terapéutico aditivo. Tercero, debido a que no todos los pacientes responderán a una droga en particular, la combinación de drogas aumenta la probabilidad de respuesta a alguna de las drogas, un concepto conocido en oncología como acción independiente de las drogas.
El estudio de Mankikian y colaboradores es el primero publicado que randomiza a los pacientes a terapia combinada versus monoterapia como primera opción terapéutica. Los estudios previos han investigado las combinaciones de drogas sin randomizar a los pacientes a las combinaciones, lo que implica la presencia de múltiples factores confundentes que podrían afectar los desenlaces primarios. El hecho que los participantes en el estudio de Mankikian y colaboradores fueran randomizados a la terapia combinada disminuye la probabilidad de la existencia de factores confundentes. Otro hallazgo interesante del estudio de Mankikian y colaboradores es que la dosis acumulada promedio de corticoides en los 6 meses fue numéricamente menor en el grupo con terapia combinada, comparado con el grupo con MFM más placebo. Aunque esta diferencia no fue significativa, los hallazgos sugieren que la exposición a rituximab podría disminuir la necesidad de drogas antiinflamatorias adicionales para el tratamiento de las manifestaciones pulmonares y/o extrapulmonares. Como la mayoría de los pacientes del estudio (65%) tenían una ETC o características de autoinmunidad establecida, es concebible que los beneficios de la terapia combinada podrían ir más allá de los pulmones. Estudios futuros deberían considerar los efectos de la terapia combinada sobre desenlaces extrapulmonares en los pacientes con EPI-ETC.
El estudio de Mankikian y colaboradores no mostró diferencias entre ambas ramas de tratamiento en varios desenlaces secundarios, incluyendo la distancia caminada en 6 minutos, capacidad de difusión del CO, disnea, tos ni fibrosis radiológica. También, más pacientes randomizados a la terapia combinada discontinuaron el MFM que los pacientes de la rama MFM más placebo. Mientras que la razón de la descontinuación del MFM no está clara, es posible que se relacione con los eventos adversos. Específicamente, numéricamente más pacientes randomizados a la terapia combinada experimentaron eventos adversos serios que se consideraron relacionados con el tratamiento, que los pacientes randomizados a MFM más placebo. Además, el estudio reportó numéricamente más infecciones en la rama con terapia combinada comparada con la rama MFM más placebo. Un dato importante es que la sobrevida fue similar entre ambos tratamientos.
El estudio de Mankikian y colaboradores tiene algunas limitaciones que van más allá del pequeño tamaño de la muestra. Por ejemplo, la duración del tratamiento fue de solo 6 meses. No está claro si la terapia combinada será superior al MFM después de este periodo. Tampoco está claro si las complicaciones infecciosas aumentarán en el tiempo, lo que es una consideración importante dado que las EPI, por sí mismas, predisponen a infecciones.
El estudio de Mankikian y colaboradores tiene también importantes fortalezas. Todos los participantes fueron evaluados por un equipo multidisciplinario para su diagnóstico y, aunque no todos tuvieron datos histológicos, esto es lo que sucede en la práctica clínica real, donde a la mayoría de los pacientes con EPI-ETC no se les hace biopsia y, los equipos multidisciplinarios, utilizan otros datos, como la radiología, para caracterizar el patrón de las EPI. Otra fortaleza es que el estudio incluyó pacientes con IPAF y neumonía intersticial idiopática. Los pacientes con estas enfermedades han sido históricamente subestudiados, lo que hace difícil la toma de decisiones en ellos.
Quedan aún varias preguntas sin responder en cuanto a la terapia combinada para el tratamiento de las EPI. Ya que las terapias combinadas generalmente aumentan la probabilidad de eventos adversos relacionados con el tratamiento, los beneficios de estas terapias necesitan ser cuidadosamente sopesados contra los riesgos. Se necesitan más estudios para identificar a los pacientes que experimentarán con mayor probabilidad progresión de la enfermedad con el tratamiento con MFM, ya que estos podrían verse beneficiados con la terapia combinada. Estudios futuros necesitarán evaluar la seguridad y eficacia de la terapia secuencial para las EPI, las que potencialmente disminuyen el riesgo toxicidad, logrando eficacias similares a las terapias combinadas. Además, se requieren estudios que evalúen si el tratamiento con rituximab y MFM mejoran desenlaces en pacientes con otros patrones de EPI. Existe una clara necesidad de mejorar el cómo personalizar el tratamiento de las EPI y el estudio de Mankikian y colaboradores representa un paso importante hacia adelante en nuestro progreso hacia la optimización del manejo de los pacientes con estas devastadoras enfermedades.
Respir Med 2023;216:107329
Objetivo
El espectro clínico de las enfermedades pulmonares intersticiales asociadas a enfermedades del tejido conectivo (EPI-ETC) y las EPI asociadas a artritis reumatoide (EPI-AR), varía desde hallazgos radiológicos en sujetos asintomáticos hasta enfermedad rápidamente progresiva que lleva a insuficiencia respiratoria y muerte. El tratamiento es siempre difícil debido a la falta de tratamientos probadamente efectivos. El nintedanib y la pirfenidona son antifibróticos recientemente aprobados para la fibrosis pulmonar idiopática. Este estudio buscó investigar la eficacia y seguridad del los agentes antifibróticos para el tratamiento de las EPI-ETC y EPI-AR.
Métodos
Se buscó en bases de datos relevantes estudios randomizados y controlados que compararan la pirfenidona o nintedanib con placebo en pacientes con EPI-ETC y EPI-AR. El objetivo primario fue el cambio en la capacidad vital forzada (CVF). Se estimaron las odds ratio o risk ratio, con intervalo de confianza del 95%, de datos categóricos y la diferencia promedio con el IC 95% se estimó con datos continuos. Se uso estadística I2 para evaluar la heterogeneidad y se realizaron metanálisis cuando fue posible.
Resultados
Diez estudios, con un total de 880 participantes, cumplieron los criterios de inclusión. De esos, cuatro estudios fueron incluidos en el metanálisis. Según los datos agrupados, la declinación anual de la CVF fue significativamente disminuida con los agentes antifibróticos comparado con placebo (diferencia promedio [DP]: 70,58 mL/año; IC 95%: 40,55-100,61).
Limitaciones mencionadas por los autores
La escasa cantidad de estudios incluidos en el metanálisis.
Conclusión
Esta revisión sugiere un potencial beneficio y seguridad del tratamiento antifibrótico en el enlentecimiento de la declinación de la CVF en pacientes con EPI-ETC y EPI-AR. Se necesitan estudios más grandes, randomizados y controlados y de alta calidad, para proveer de más evidencias para la toma de decisiones en relación al uso de antifibróticos en este grupo de pacientes.
Chest 2023;163:861-869
Introducción
La enfermedad pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide (EPI-AR) es común en pacientes con AR y lleva a significativa morbilidad y mortalidad. No existen datos de estudios clínicos randomizados y controlados por placebo, que apoyen el rol de la inmunosupresión para tratar la EPI-AR, a pesar de ser usado ampliamente en la práctica clínica.
Pregunta de investigación
¿Cómo impacta la inmunosuopresión en la trayectoria de la función pulmonar en una cohorte retrospectiva, multicéntrica, de pacientes con EPI-AR?
Diseño y métodos del estudio
Pacientes con AR que iniciaron tratamiento para su EPI con micofenolato, azatioprina o rituximab, fueron identificados retrospectivamente de cinco centros de EPI. El cambio en la función pulmonar antes y después del tratamiento fue analizado usando un modelo lineal segmentario de efectos mixtos con interceptación randomizada. Análisis secundarios preespecificados examinaron el impacto del patrón radiológico de la EPI (neumonía intersticial usual [UIP] vs no UIP) sobre la trayectoria del tratamiento.
Resultados
Se incluyeron 220 pacientes en el análisis: 92 pacientes (43,4%) fueron tratados con azatioprina, 77 (36,3%) con micofenolato mofetil y 43 (20,3%) con rituximab. En el análisis combinado de los tres agentes terapéuticos, se encontró una mejoría en el porcentaje del predicho de la CVF después de 12 meses de tratamiento comparado con la potencial respuesta a los 12 meses sin tratamiento (+3,90; p≤0,001;IC 95%: 1,95-5,84). El porcentaje del predicho de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) también mejoró a los 12 meses (+4,53%; p≤0,01; IC 95%: 2,12-6,94). Ni el patrón de UIP de la EPI ni la elección del agente inmunosupresor impactaron significativamente en la trayectoria de la función pulmonar con la inmunosupresión.
Limitaciones mencionadas por los autores
No se evaluó el impacto de la inmunosupresión sobre la mortalidad ni las hospitalizaciones debido al diseño del estudio, por lo que esto sigue sin respuesta. La cohorte incluida mostró una leve menor proporción de pacientes con patrón de UIP que lo reportado en otros estudios observacionales de pacientes con EPI-AR, lo que sugiere un potencial sesgo de selección. Los datos del estudio se recolectaron entre el 2000 y el 2001, es decir antes que se aprobara el nintedanib para las EPI fibróticas progresivas. Existe también el potencial de sesgo de derivación, ya que los cinco centros incluidos en el estudio son centros de derivación terciarios.
Interpretación
La inmunosupresión se asoció con mejoría en la trayectoria de la CVF y DLCO comparado con la trayectoria de la función pulmonar pre-tratamiento. Se requiere de estudios clínicos prospectivos randomizados para validar estos hallazgos.
Grupo Respiratorio Integramédica 
Cada día soy más escéptico en el beneficio de los tratamientos del las EPD, fibroticas, asociadas a enfermedades del tejido conectivo, IPAS y en especial a la NSIP, con la excepción de esta última que si corresponde a una NH, puede beneficiarse de la evitación del agente causal y uso de corticoides orales.
Los estudios de tratamientos, especialmente los inmunosupresores y biológicos, son hechos con número limitado de pacientes; no muestran notables beneficios en función pulmonar, progresión de la enfermedad y calidad de vida relacionada con la salud. La mayoría no son ERC por que sus limitaciones son evidentes.
Por último, si nos queremos aventurar en usar tratamientos combinados, la decisión debe ser tomada con el apoyo de un equipo multidisciplinario.
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