+Gonzalo Alvear+
En esta nueva entrada de resúmenes, presentamos 3 estudios y la editorial que acompañó a uno de ellos. El primero investigó los efectos de la re-vacunación con BCG en adultos en la prevención de la infección por tuberculosis pulmonar. El segundo evaluó la efectividad de un nuevo examen de PCR en heces para el diagnóstico de tuberculosis. El tercero investigó las recaídas de COVID-19 luego del tratamiento antiviral.
Lancet Infect Dis 2024;24:594-601
Introducción
La efectividad de la vacuna BCG para la tuberculosis pulmonar en adultos, sigue siendo incierta. En este estudio, se buscó evaluar el efecto de la vacunación con la vacuna BCG-Dinamarca, en la prevención de la conversión inicial y sostenida de la prueba de liberación de interferón-γ en adultos trabajadores de la salud brasileños.
Métodos
Este subestudio, es un estudio clínico randomizado y controlado anidado incluido en el estudio clínico BRACE. Específicamente, este subestudio enroló trabajadores de la salud brasileños (edad >18 años) de tres sitios de Brasil (Manao, Campo Grande y Río de Janeiro), independientemente de haber recibido previamente la vacuna BCG. Los participantes fueron excluidos si tenían contraindicaciones para la vacunación con BCG, más de 1 mes de tratamiento con drogas específicas antituberculosas, reacciones adversas previas a la vacuna BCG, vacunación reciente con BCG o no adherencia a las intervenciones asignadas. Aquellos elegibles fueron asignados aleatoriamente (1:1) al grupo BCG (0,1 mL intradérmico de BCG-Dinamarca [cepa danesa 1331; Vacunas AJ, Copenhagen]) o al grupo placebo (inyección intradermica de suero salino 0,9%), usando un proceso de aleatorización basado en la web en bloques de longitud variable (2, 4 o 6) y fueron estratificados basado en el sitio del estudio, edad (<40, ≥40 a <60, ≥60 años) y presencia de comorbilidades (diabetes, enfermedad respiratoria crónica, condición cardiaca, hipertensión). Se utilizaron jeringas selladas para prevenir descubrimiento inadvertido de asignación de grupo. Se usó la prueba de QuiantiFERON-TB Gold (QTF) Plus (Qiagen; Hiden, Alemania) para la evaluación de la infección por tuberculosos basalmente y a los 12 meses. El objetivo de eficacia primario fue la conversión del QTF Plus (≥0,35 UI/mL) a los 12 meses después de la vacunación, en participantes que habían tenido resultados negativos (<0,35 UI/mL).
Hallazgos
Entre octubre del 2020 y abril del 2021, 1.985 (77,3%) de 2.568 participantes fueron elegibles para la evaluación con QTF Plus a los 12 meses y fueron incluidos en este subestudio. 996 (50,2%) de 1.985 correspondieron al grupo BCG y 989 (49,8%) al grupo placebo. En total, 1.475 (74,3%) de 1.985 participantes fueron mujeres y 510 (25,7%) fueron hombres y la edad promedio fue 39 años (RIC: 32-47). Durante los primeros 12 meses, la conversión del QTF Plus ocurrió en 66 (3,3%) de 1985 participantes, sin diferencias significativas entre los sitios del estudio (p=0,897). Específicamente, 34 (3,4%) de 996 participantes tuvieron conversión inicial del QTF en el grupo BCG comparado con 32 (3,2%) de 989 en el grupo placebo (razón de riesgo: 1,09; IC 95%: 0,67-1,77; p=0,791).
Limitaciones mencionadas por los autores
No se tuvo información detallada sobre la exposición de los participantes a pacientes con tuberculosis. El 26% de los participantes que conviertieron su QTF Plus a los 12 meses, no se realizaron nuevos QTF Plus de seguimiento, lo que disminuyó el poder estadístico del estudio para determinar la conversión sostenida. Todos los análisis se restringieron a los individuos con todos los datos completos. Se usó la conversión del QTF Plus como subrogante de la infección por tuberculosis. La determinación de vacunación previa con BCG se basó en el autoreporte.
Interpretación
La vacunación con BCG-Dinamarca no disminuye el riesgo de conversión inicial del QTF Plus en trabajadores de la salud brasileños. Estos hallazgos subrayan la necesidad de conocer mejor la prevención de la tuberculosis en poblaciones de riesgo.
Lancet Infect Dis 2024;24:559-560
El 2022, murieron 1,5 millones de personas por tuberculosis. Existe actualmente sólo una vacuna licenciada, la vacuna viva atenuada contra el Bacilo Mycobacyerium bovis Calmette-Guérin (BCG). La BCG protege a los lactantes contra la enfermedad diseminada, pero la mayoría de las personas que tienen tuberculosis tienen la enfermedad pulmonar y viven en países de ingresos bajos y medios, donde la eficacia de la BCG es muy baja. Una estrategia obvia sería aumentar el efecto de la BCG administrándola nuevamente como refuerzo homólogo. Pero la evidencia actual sobre el valor de la revacunación con la BCG es conflictiva y no está actualmente recomendada por la OMS.
dos Santos y colaboradores realizaron un estudio anidado dentro del estudio BRACE, que es un estudio multicéntrico fase 3, diseñado para evaluar si la vacunación con BCG confiere protección contra la COVID-19, agregando desenlaces relacionados con la tuberculosis. Las definiciones de infección en el estudio de dos Santos y colaboradores se basaron en la conversión inicial y sostenida de una prueba de liberación de interferón γ, y los resultados fueron desilusionantes: no hubo efecto protector de la revacunación con la BCG.
El primer reporte del estudio POI (Prevention of Infection), realizado en adolescentes sudafricanos, reportó una disminución significativa en la conversión sostenida de una prueba de liberación del interferón γ después de la revacunación con BCG, el que fue uno de los objetivos secundarios del estudio. Este resultado fue inesperado, ya que un estudio randomizado de cluster previo, el REVAC, en más de 200.000 escolares brasileños, no había mostrado efectos de la revacunación con BCG sobre la disminución en la incidencia de enfermedad tuberculosa.
¿Por qué, entonces, se observó un efecto de la revacunación con BCG en el estudio POI y no en REVAC ni en el de dos Santos y colaboradores? Primero, las tasas absolutas podrían ser importantes. La fuerza de la infección fue mucho más alta en el estudio sudafricano, con una conversión a los 2 años del 15% en el grupo placebo, comparado con 3% al año en el grupo placebo del estudio de dos Santos y colaboradores. Segundo, el estudio REVAC no fue absolutamente negativo: un análisis de subgrupos sugirió una señal de eficacia en los participantes urbanos, pero no en los rurales. Este hallazgo podría ser consistente con la idea que la revacunación con BCG podría ser más efectiva en aquellos sin exposición previa a la sensibilización por la micobacteria. Se piensa que la exposición a micobacterias no tuberculosas es más alta en ambientes rurales y más cercanos al ecuador. Tercero, los objetivos en estos estudios fueron diferentes: inmunidad contra la infección por M. tuberculosis no es lo mismo que la inmunidad contra la enfermedad tuberculosa.
Un estudio replicativo, más grande, del POI está actualmente en curso en Sudáfrica, con el fin de replicar los resultados del POI original.
Debemos aprovechar cada oportunidad que se nos dé para diseñar y hacer estudios con la BCG y otras vacunas candidatas. Los estudios de eficacia de vacunas contra la tuberculosis son grandes y caros. La fase 3 planeada para el estudio de la vacuna M72/AS01e, una vacuna candidata que demostró una eficacia del 49,7% en la fase 2b del estudio, requiere de una inversión estimada de US$550 millones y enrolar a 28.000 participantes. Desafortunadamente, la estrategia relativamente simple de la revacunación con BCG, no podrá ser aplicable en todas las regiones geográficas, incluso si muestra ser efectiva en futuros estudios.
La tuberculosis es un patógeno bien evolucionado y altamente exitoso. Los estudios de eficacia de drogas y vacunas son extensos y caros. Los progresos han sido lentos, pero la calidad de los estudios han sido tan altos que existe la sensación de un sólido conocimiento. Será necesario continuar con el momentum de las últimas dos décadas, sino nos tomará nuevamente otros 100 años para licenciar una vacuna más efectiva contra la tuberculosis.
Lancet Microbe 2024; 5: e433–41
Introducción
A pesar de la creciente disponibilidad de pruebas moleculares rápidas para el diagnóstico de la tuberculosis en áreas con alta carga de la enfermedad, muchas personas con tuberculosis no son diagnosticadas. La dependencia del esputo como principal muestra para el diagnóstico de la tuberculosis, contribuye a esta brecha diagnóstica. Se evaluó la precisión diagnóstica y el rendimiento adicional de un nuevo examen de PCR cuantitativa (qPCR) en heces para el diagnóstico de la tuberculosis, en tres países de África con alta carga de tuberculosis.
Métodos
Se realizó un estudio prospectivo de precisión diagnóstica en Esuatini, Mozambique y Tanzania, entre septiembre del 2020 y febrero de 2023, para comparar la precisión diagnóstica de un nuevo examen de qPCR en heces versus el estándar actual de diagnóstico para la detección de ADN del Mycobacterium tuberculosis en esputo y heces, Xpert-MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra). Los participantes, de 10 años o más, diagnosticados con tuberculosis, proporcionaron muestras de esputo, heces y orina. Los participantes con tuberculosis (casos) fueron incluidos dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento para la tuberculosis diagnosticada clínicamente o tras confirmación de laboratorio. Los participantes sin tuberculosis (controles) incluyeron contactos domiciliarios de los casos que no desarrollaron tuberculosis durante un seguimiento de seis meses. El desempeño se comparó con un estándar de referencia microbiológico compuesto robusto (CMRS).
Resultados
La cohorte de adolescentes y adultos (n=408) incluyó a 268 participantes con tuberculosis confirmada o clínica (casos), 147 (55%) de los cuales tenían VIH y 140 participantes (controles) sin tuberculosis. La sensibilidad del nuevo examen de qPCR en heces fue del 93,7% (IC 95%: 87,4–97,4), en comparación con los participantes con crecimiento detectable en el cultivo del M. tuberculosis y del 88,1% (81,3–93,0) en comparación con el esputo Xpert Ultra. La qPCR en heces tuvo una sensibilidad equivalente a la del esputo Xpert Ultra (94,8%; 89,1–98,1) en comparación con el cultivo. En comparación con el CMRS, la sensibilidad de la qPCR en heces fue mayor que la del estándar actual de diagnóstico de tuberculosis en heces, Xpert Ultra (80,4%; 73,4–86,2 vs. 73,5%; 66,0–80,1; p=0,025 en comparación pareada). La qPCR también identificó un 17–21% adicional de casos de tuberculosis en comparación con el esputo Xpert Ultra o el cultivo de esputo. En los controles sin tuberculosis, la especificidad de la qPCR en heces fue del 96,9% (92,2–99,1).
Limitaciones mencionadas por los autores
Existen limitaciones para las pruebas de PCR no bloqueadas por diseño, principalmente relacionadas con la heterogeneidad en el rendimiento entre laboratorios y el riesgo de contaminación que afecta los resultados. Hubo problemas con la recolección de esputo en controles asintomáticos. La tuberculosis se excluyó en estos participantes mediante seguimiento longitudinal. Debido a limitaciones con la infraestructura de laboratorio y la cantidad de esputo, algunos participantes no completaron el cultivo de M. tuberculosis.
Conclusiones
En este estudio, un nuevo qPCR para el diagnóstico de la tuberculosis, a partir de muestras de heces, tuvo una mayor precisión en adolescentes y adultos que el estándar actual de PCR en heces, Xpert-MTB/RIF Ultra, y una sensibilidad equivalente a la del Xpert-MTB/RIF Ultra en esputo.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023;72:1357-1364
El tratamiento precoz con una terapia de primera línea (nirmatrelvir/ritonavir [Paxlovid] o remdesivir) o de segunda línea (molnupiravir), previene la hospitalización y la muerte en pacientes con COVID-19 leve a moderado y que tienen riesgo de enfermedad grave, siendo recomendados por las Guías de Tratamiento COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud. El 25 de mayo de 2023, la FDA aprobó el nirmatrelvir/ritonavir para el tratamiento de adultos con alto riesgo de enfermedad grave. Aunque las terapias antivirales están ampliamente disponibles, se subutilizan, posiblemente debido a informes de recaídas de SARS-CoV-2 después del tratamiento. Para mejorar la comprensión actual de las recaídas, la CDC revisó estudios sobre recaídas de SARS-CoV-2, publicados entre febrero del 2020 y noviembre del 2023.
Siete de los 23 estudios que cumplieron con los criterios de inclusión (un estudio clínico aleatorizado y seis estudios observacionales) compararon las recaídas en personas que recibieron tratamiento antiviral versus las personas que no recibieron tratamiento antiviral. En cuatro estudios, incluido el estudio clínico aleatorizado, no se identificaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de recaída entre las personas que recibieron tratamiento y las que no lo recibieron. Dependiendo de la definición utilizada, la prevalencia de las recaídas varió. No se reportaron hospitalizaciones ni muertes entre los pacientes ambulatorios que experimentaron recaídas, ya que los signos y síntomas de COVID-19 fueron leves. Las personas que reciben tratamiento antiviral podrían tener mayor riesgo de recaída en comparación con las personas que no reciben tratamiento debido a factores del huésped o a la supresión viral inducida por el tratamiento al inicio de la enfermedad. La posibilidad de recaída no debería disuadir a los médicos de prescribir tratamientos antivirales que salvan vidas, cuando están indicados para prevenir la morbilidad y la mortalidad por COVID-19.
Los hallazgos de este informe están sujetos a, al menos, cinco limitaciones. Primero, no se utilizaron definiciones estandarizadas para la recaída sintomática, viral y clínica en los estudios. Segundo, es posible que se hayan omitido publicaciones sobre recurrencias y cinética viral. Tercero, una gran limitación de los estudios observacionales es la dificultad para verificar si se completaron los cursos de tratamiento antiviral y si el estado de vacunación y las infecciones previas se documentaron con precisión. Cuarto, pocos estudios correlacionaron los síntomas con la carga viral, lo que hace difícil entender el significado de la recurrencia de síntomas leves, porque los síntomas son subjetivos y podrían no representar una reactivación viral. Finalmente, también es posible un sesgo de verificación, dado que las personas que reciben tratamiento antiviral son seguidas de cerca y es más probable que informen síntomas recurrentes, lo que explicaría que los primeros informes de casos estén asociados con nirmatrelvir/ritonavir, el antiviral oral más utilizado en los Estados Unidos.
Grupo Respiratorio Integramédica 