Resúmenes (139)

+Gonzalo Alvear+

En esta nueva entrada de resúmenes presentamos un estudio que evaluó los efectos del levofloxacino sobre la microbiota del pulmón sano en ratas, un estudio que evaluó la no inferioridad de un nuevo antibiótico (lefamulina) versus moxifloxacino para las neumonías bacterianas adquiridas en la comunidad. Luego presentamos la editorial que acompaña a esta publicación y, por último, un estudio epidemiológico que evaluó el riesgo de desarrollar cáncer después de administrarse la vacuna BCG.

r0000

R0139

Exp Lung Res 2019;45:200-208

Introducción 

El objetivo del estudio fue investigar el efecto a corto plazo del levofloxaxino sobre la microbiota de pulmones sanos. 

Material y métodos 

Ratas hembras F344 recibieron levofloxacino intravenoso (n=12), oral (n=12), subcutáneo (n=14) o no lo recibieron (n=9). Las ratas recibieron una dosis clínicamente aplicable (5,56 mg/kg) de levofloxacino mediante la ruta de administración asignada durante 3 días. Al día 4, se recolectó tejido pulmonar y se investigó la composición de la microbiota usando secuenciación del gen ARN 16S ribosomal. 

Resultados

Los pulmones no tratados mostraron una microbiota dominada por bacterias del género Serratia. Después del tratamiento con levofloxacino, las bacterias del género Pantoea dominaron la microbiota pulmonar. Esto se observó para todas las rutas de administración del antibiótico, con una diferencia significativa comparada con el grupo control sin antibiótico (PERMANOVA: p<0,001; homogeneidad de las dispersiones: p=0,656).

Limitaciones mencionadas por los autores 

Primero, el análisis de la biomasa de bacterias y su viabilidad no fue parte del diseño primario del estudio. No se comparó la carga bacteriana en diferentes tejidos, estados de infección ni compartimentos dentro de las vías aéreas. Estos datos no permiten determinar la viabilidad de la microbiota del pulmón. No se utilizó una comunidad simulada como control negativo ni positivo.

Conclusiones 

Este estudio es el primero en demostrar los efectos de la terapia con levofloxacino sobre la microbiota pulmonar en ratas de laboratorio. El tratamiento con levofloxacino, administrado por cualquier ruta, lleva a profundos cambios en la microbiota del pulmón de las ratas, resultando en el predominio de bacterias pertenecientes al género Pantoea. Se necesitan más estudios en cuanto al rol de la aplicación a largo plazo de antibióticos de amplio espectro sobre la inducción de enfermedades pulmonares, alérgicas y autoinmunes.


 

R0139-1

JAMA 2019; doi: 10.1001/jama.2019.15468

Importancia 

Se necesitan nuevos antibióticos para tratar la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (NBAC) debido a la creciente resistencia antibiótica y aspectos de seguridad de las terapias estándares. 

Objetivo 

Evaluar la eficacia y eventos adversos de un régimen de lefamulina vía oral durante 5 días en pacientes con NBAC. 

Diseño, contexto y participantes 

Se realizó un estudio clínico randomizado fase 3 de no inferioridad, en 99 sitios de 19 países, que incluyó a adultos de 18 años o más con una clase de riesgo PORT (Pneumonia Outcomes Research Team) de II, III o IV; neumonía documentada radiológicamente; enfermedad aguda; 3 o más síntomas de NBAC; 2 o más alteraciones en los signos vitales. La primera visita de un paciente fue el 30 de agosto del 2016 y los paciente fueron seguidos por 30 días. La última visita de seguimiento fue el 2 de enero del 2018. 

Intervenciones 

Los pacientes fueron randomizados 1:1 a recibir lefamulina oral (600 mg cada 12 horas por 5 días; n=370) o moxifloxacino (400 mg cada 24 horas por 7 días; n=368). 

Desenlaces y mediciones principales 

El objetivo primario de la FDA fue la respuesta clínica precoz a las 96 horas (dentro de una ventana de 24 horas) después de la primera dosis de cada una de las drogas, en estudio en la población ITT (intent-to-treat) (todos los pacientes randomizados). Se definió a los respondedores como a los vivos que mostraron mejoría en 2 o más de los 4 síntomas de NBAC, que no presentaron empeoramiento de los síntomas de NBAC y que no recibieron otra droga antibacteriana para el episodio de la NBAC. Los objetivos coprimarios de la EMA (objetivos secundarios de la FDA) fueron la respuesta clínica evaluada por el investigador de la prueba de curación (5-10 días después de la última dosis) en la población ITT modificada y en la población clínicamente evaluable.  El margen de no inferioridad fue del 10% para la respuesta clínica precoz y para la evaluación del investigador de la respuesta clínica. 

Resultados 

En 738 pacientes randomizados (edad media: 57,5 años; 351 mujeres [47,6%]; 360 tenían clase de riesgo PORT de III o IV [48,8%]), 707 (95,8%) completaron el estudio. Las tasas de respuesta clínica precoz fueron de 90,8% con lefamulina y 90,8% con moxifloxacino (diferencia: 0,1%; IC 97,5% de una cola: -4,4% a ∞). Las tasas de la respuesta clínica exitosa evaluada por los investigadores fue de 87,5% con lefamulina y 89,1% con moxifloxacino en la población ITT modificada (diferencia: -1,6%; IC 97,5% de una cola: -6,3% a ∞) y 89,7% y 93,6%, respectivamente, en la población clínicamente evaluable (diferencia: -3,9%; IC 97,5% de una cola: -8,2 a ∞) con el test de curación. Los eventos adversos emergentes por el tratamiento más frecuentemente reportados fueron gastrointestinales (diarrea: 45/368 [12,2%] en el grupo con lefamulina y 4/368 [1,1%] en el grupo con moxifloxacino; náuseas: 19/368 [5,2%] en el grupo con lefamulina y 7/368 [1,9%] en el grupo con moxifloxacino).

Limitaciones mencionadas por los autores 

Primero, la extensa lista de criterios de exclusión podría limitar la generalización de los resultados. Segundo, muchos patógenos basales fueron detectados usando métodos no cultivables, limitando la recolección de datos sobre la concentración inhibitoria mínima. Tercero, las muestran no fueron probadas para copatógenos virales. Cuarto, los pacientes con sospecha de S. aureus meticilino-resistentes fueron excluidos. Quinto, la recuperación global de los patógenos resistentes fue baja. Sexto, la designación de la raza/etnia podría haber sido mal clasificada, ya que la forma se recolección de los datos no fue consistente entre los diferentes sitios.

Conclusiones y relevancia

En los pacientes con NBAC, 5 días de lefamulina oral no fue inferior a 7 días de moxifloxacino oral en relación a la respuesta clínica precoz a las 96 horas después de la primera dosis.

Financiamiento: Nabriva Therapeutics.


 

R0139-2

JAMA 2019;doi: 10.1001/jama.2019.16215

Comparado con otras clases de drogas, el desarrollo de los antibióticos presenta retos científicos, regulatorios y económicos únicos. El más notable es que los antibióticos proveen de menos recaudo financiero para las compañías farmacéuticas, ya que se utilizan por cortos periodos de tiempo y los agentes más nuevos generalmente se restringen para su uso solo en el contexto de la resistencia antimicrobiana. De hecho, la mayoría de las compañías farmacéuticas han disminuido, e incluso detenido, la investigación en antibióticos, dejando la tarea crítica del descubrimiento de nuevos antibióticos a compañías pequeñas con presupuestos y capacidad de investigación limitados. Por estas y otras razones, es que el desarrollo y aprobación de un nuevo antibiótico es un evento raro y una razón para celebrar. 

El estudio de Alexander y colaboradores, LEAP2 (Lefamulin Evaluation Against Pneumonia 2) evaluó la lefamulina versus moxifloxacino en la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad, demostrando la no inferioridad del primero. Los pacientes con lefamulina tuvieron mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales, especialmente diarrea. 

La lefamulina (tanto en formulación intravenosa como oral) fue aprobada en agosto del 2019 por la FDA, para el tratamiento de las neumonías bacterianas adquiridas en la comunidad. Esta aprobación se basó en los datos de los estudios LEAP1 y LEAP2. Aunque la lefamulina ofrecerá otra opción oral para tratar este tipo de neumonías, el espectro de actividad es similar al de las fluoroquinolonas. En los últimos años, se ha puesto más atención en los efectos adversos poco comunes, pero serios, asociados a las fluoroquinolonas, incluyendo la prolongación del intervalo QT, hipoglicemia y tendinitis o ruptura tendínea. 

Probablemente el costo será una barrera para el uso de la lefamulina, ya que se estima su valor en $205 dólares al día para el tratamiento intravenoso y $275 diarios para el uso oral. Esto es varias veces superior al costo del moxifloxacino o levofloxacino, que son las fluoroquinolonas más comúnmente prescritas para las neumonías bacterianas adquiridas en la comunidad. La tolerancia (especialmente la diarrea y vómitos) podrían ser otra barrera. Pero, a pesar de esto, la lefamulina es un importante agregado al armamento antibiótico actual, especialmente debido a que las neumonías bacterianas siguen siendo una de las indicaciones más comunes de los antibióticos.


 

R0139-3

JAMA Network Open 2019;2:e1912014 

Importancia 

La vacuna BCG es actualmente la única vacuna aprobada contra la tuberculosis y es ampliamente administrada en el mundo, usualmente durante la infancia. Estudios previos han encontrado tasas elevadas de linfoma y leucemia en las poblaciones vacunadas con BCG.

Objetivo 

Determinar si la vacuna BCG se asocia con las tasas de cáncer en un análisis secundario de un estudio clínico de la vacuna BCG. 

Diseño, contexto y participantes 

Revisión retrospectiva (60 años de seguimiento) de un estudio clínico, en el que los participantes fueron asignados al grupo con vacunación según estratificación sistemática según distrito de la escuela, edad y sexo, y luego randomización según alternación. El estudio original se realizó en 9 sitios en 5 estados de EEUU entre diciembre de 1935 y diciembre de 1998. Los participantes fueron 2.963 niños de edad escolar y menores de 20 años americanindios y nativos de Alaska, sin evidencia de infección previa por tuberculosis. El análisis estadístico se realizó entre agosto del 2018 y julio 2019. 

Intervenciones 

Una sola inyección intradérmica de vacuna BCG o placebo. 

Desenlaces y mediciones principales 

El objetivo primario fue el diagnóstico de cáncer después de la vacunación con BCG. Los datos sobre los intervalos de salud y factores de riesgo de los participantes, incluyendo el tabaquismo, infección por tuberculosis, uso de isoniazida y otra información demográfica básica, también fueron recolectados. 

Resultados 

Un total de 2.963 participantes, incluyendo 1.540 en el grupo con vacuna BCG y 1.423 en el grupo placebo, permanecieron después de las exclusiones. La vacunación ocurrió a la edad media (rango intercuartil) de 8 (5-11) años; 805 participantes (52%) en el grupo BCG y 710 (50%) en el grupo placebo fueron mujeres. Al momento del seguimiento, 97 participantes (7%) en el grupo placebo y 106 participantes (7%) en el grupo vacunado con BCG no pudieron ser localizados. La mortalidad total fue de 633 participantes (44%) en el grupo placebo y 632 participantes (41%) en el grupo BCG. La tasa global de diagnóstico de cáncer no fue significativamente diferente en los grupos con BCG vs placebo (hazard ratio: 0,82; IC 95%: 0,66-1,02), incluyendo al linfoma y leucemia. La tasa de cáncer pulmonar fue significativamente menor en el grupo BCG vs placebo (18,2 vs 45,4 casos por 100.000 personas-años; hazard ratio: 0,38; IC 95%: 0,20-0,74; p=0,005), controlado por sexo, raza, sobreuso de alcohol, tabaquismo y tuberculosis. 

Limitaciones mencionadas por los autores 

Además de la randomización por alternación, no se pudo controlar por otros factores confundentes para cáncer pulmonar, como la obesidad, exposición a humo de madera y contaminación ambiental, inactividad física, exposición a radón, radiación, tabaquismo pasivo o asbesto. Además, este estudio está sujeto a la limitación de los análisis post hoc. La pérdida de datos se dio en algunas variables. 

Conclusiones y relevancia 

La vacunación con BCG en la niñez se asoció con menor riesgo de desarrollar cáncer pulmonar en los indios americanos y nativos de Alaska. Este hallazgo tiene potencialmente importantes implicancias en salud dada la alta tasa de mortalidad asociada con el cáncer pulmonar y la disponibilidad de estas vacunas de bajo costo.

Un comentario en “Resúmenes (139)”

  1. La pronta aparición de resistencia bacteriana a las quinolonas y otras familias de antibióticos se debe a muchos factores entre los que se destaca la inadecuada prescripción de ellos por parte de los médicos clínicos, tomando en cuenta que en la mayoría de las infecciones respiratorias la causalidad son las infecciones virales.
    Pleuromutilin y sus derivados son antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas bacterianas por medio de la unión a la peptil transferasa componente de la subunidad 5oS de los ribosomas.
    Esta clase de antibióticos incluyen a lefamulin, retapamulin ( de uso tópico y azamulin, aún en investigación.
    Pleuramutilin fue descubierto como antibiótico en 1950, derivado de hongos Clitopilus Passeckerianus y también encontrado en Drosophila subatrata, Clitopilus scyphoides y otras especies Clitopilus.
    Lefamulin es activo contra cocaceas gram +, bacilos gram- y se ha recomendado para la NBAC, infecciones del tracto urinario y músculo esqueléticas.

    Me gusta

Los comentarios están cerrados.